JCI | 天津医科大学刘喆/马振毅发现造血转录因子 GFI1 通过维持癌细胞中的 ERK 活性来促进锚定独立性
2022/8/2 9:46:29 阅读:548 发布者:
从依赖锚定生长到不依赖锚定生长的转变对于上皮转移是必不可少的。然而,潜在的机制尚不完全清楚。
2022年7月12日,天津医科大学刘喆及马振毅共同通讯在Journal of Clinical Investigation (IF=19)在线发表题为“Hematopoietic transcription factor GFI1 promotes anchorage independence by sustaining ERK activity in cancer cells”的研究论文,该研究确定了生长因子独立-1 (GFI1),一种在造血过程中驱动从贴壁内皮细胞转变为悬浮造血细胞的转录因子,作为肺癌细胞中不依赖锚定的关键调节因子。
GFI1 提高了异种移植模型中循环和肺浸润肿瘤细胞的数量,并预测肺癌患者的不良预后。从机制上讲,GFI1 抑制了多种粘附分子的表达并促进了基板分离。与此同时,GFI1 重新配置了 RASGRP2 基因的染色质结构并增加其表达,导致 Rap1 激活和随后在分离时持续的 ERK 激活,这导致肿瘤细胞中的 ERK 信号依赖。总之,该研究结果揭示了癌细胞劫持造血因子以获得锚定独立性的机制,并表明 ERK 信号传导的干预可能抑制转移并改善 GFI1 阳性肺癌患者的治疗结果。
上皮细胞通过附着在细胞外基质 (ECM) 上来接受生长和存活刺激。失去对 ECM 的附着会触发细胞凋亡,通常称为失巢凋亡。不依赖锚定的生长、转化和恶性肿瘤的特征需要克服对 ECM 诱导信号的依赖。更好地理解控制从锚定依赖到锚定独立转变的机制有助于针对从 ECM 分离的转移细胞的新治疗策略。
恶性转化期间从锚定依赖到锚定独立的转变与转录程序的全局变化有关。例如,整合素、钙粘蛋白和凋亡基因的表达改变与许多类型癌细胞中转移级联反应的每一步有关。大量研究表明,上皮间质转化 (EMT) 是胚胎用来增强细胞运动的细胞程序,它被癌细胞劫持以从其原发部位扩散。
EMT 转录因子(ZEB1、Snail1、Slug、Twist)可以下调参与细胞-细胞和细胞-底物相互作用的基因并促进对失巢凋亡的抵抗。然而,一个长期存在的问题是,控制正常生理过程的其他细胞程序是否也参与调节癌细胞的锚定独立性。
在这项研究中,确定了 GFI1,一种已知在早期造血过程中驱动从贴壁内皮细胞向悬浮造血细胞转变的造血转录因子,它是赋予上皮癌细胞贴壁独立性的关键因素。 该研究探索了 GFI1 调节转录程序、促进脱离、失巢凋亡抗性和转移的潜在机制,并评估了其在预测癌症治疗中对 ERK 信号传导抑制剂敏感性的临床意义。
GFI1 提高了异种移植模型中循环和肺浸润肿瘤细胞的数量,并预测肺癌患者的不良预后。从机制上讲,GFI1 抑制了多种粘附分子的表达并促进了基板分离。与此同时,GFI1 重新配置了 RASGRP2 基因的染色质结构并增加其表达,导致 Rap1 激活和随后在分离时持续的 ERK 激活,这导致肿瘤细胞中的 ERK 信号依赖。总之,该研究结果揭示了癌细胞劫持造血因子以获得锚定独立性的机制,并表明 ERK 信号传导的干预可能抑制转移并改善 GFI1 阳性肺癌患者的治疗结果。
参考消息:https://www.jci.org/articles/view/149551
转自: iNature
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