VEGF抑制剂可以增强免疫疗法的疗效。然而，尽管初始反应率很高，但几乎所有患者最终都会对 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂产生耐药性。该研究旨在评估与单独使用培美曲塞和顺铂相比，信迪利单抗联合或不联合 IBI305 联合培美曲塞和顺铂治疗局部晚期或转移性 EGFR 突变的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者（接受EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗后疾病进展）的疗效和安全性。
2022年7月28日，上海交通大学，中南大学，吉林省肿瘤医院，河南省肿瘤医院等多单位合作，陆舜团队在Lancet Oncology（IF=54）在线发表题为“Sintilimab plus bevacizumab biosimilar IBI305 and chemotherapy for patients with EGFR-mutated non-squamous non-small-cell lung cancer who progressed on EGFR tyrosine-kinase inhibitor therapy (ORIENT-31): first interim results from a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 trial”的研究论文，这项随机、双盲、多中心、3 期试验在中国 52 家医院进行。主要终点是意向治疗人群的无进展生存期。在 2019 年 7 月 11 日至 2021 年 7 月 31 日期间，筛选了 936 名患者，其中 444 人被随机分配（148 人分到信替利单抗加 IBI305 加化疗组，145 人分到信替利单抗加化疗组，151 人分到单独化疗组）。该中期分析的数据截止日期为 2021 年 7 月 31 日。中位随访时间为 9·8 个月（IQR 4·4-13·3）后，信迪利单抗加 IBI305 加化疗组的无进展生存期明显长于单独化疗组（中位 6·9 个月 [95% CI 6·0–9.3] vs 4·3 个月 [4·1–5·4]；风险比 0·46 [0·34–0·64]；p<0·0001)。最常见的 3 级或 4 级治疗相关不良事件是中性粒细胞计数减少（信替利单抗加 IBI305 加化疗组 30 [20%] vs 信替利单抗加化疗组 26 [18%] vs 27 [18%]单独化疗组）、白细胞计数减少（17 [11%] vs 12 [8%] vs 13 [9%]）和贫血（18 [12%] vs 10 [7%] vs 15 [10%] ）。信迪利单抗加 IBI305 加化疗组 6 例患者（肠梗阻、胃肠道出血和骨髓抑制各 1 例，不明原因死亡 3 例）和仅化疗组 1 例患者死亡（未知原因）。
总之，在这项中期分析中，在接受 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂治疗后疾病进展的 EGFR 突变 NSCLC 患者中，sintilimab 加 IBI305 加顺铂和培美曲塞通常有效且耐受性良好。
2022年5月17日，上海交通大学，华中科技大学，中南大学，哈尔滨医科大学，新乡医学院，郑州大学等53个单位合作，陆舜作为通讯作者（上海交通大学为第一单位）在Journal of Clinical Oncology（IF=45）在线发表题为“AENEAS: A Randomized Phase III Trial of Aumolertinib Versus Gefitinib as First-Line Therapy for Locally Advanced or MetastaticNon–Small-Cell Lung Cancer With EGFR Exon 19 Deletion or L858R Mutations”的研究论文，该研究在中国 53 个研究中心的患者以 1:1 的比例随机分配接受阿美替尼（110 mg）或吉非替尼（250 mg），每天一次。主要终点是每个研究者评估的无进展生存期（PFS）。该研究发现阿美替尼是一种耐受性良好的第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，可作为 EGFR 突变 NSCLC 的一线治疗选择。
EGFR酪氨酸激酶抑制剂是EGFR突变的非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的标准一线治疗药物。奥希替尼（Osimertinib）是一种第三代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂，自 2018 年 4 月在美国和 2019 年 9 月在中国获得批准以来，一直是这种情况下的首选治疗方法。第一代和第二代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂，如吉非替尼（gefitinib）或达克替尼（dacomitinib），也被批准用于这种情况。
尽管初始反应率很高，但几乎所有患者都会对 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂产生耐药性，一线治疗的中位无进展生存期为 8·0 至 19·3 个月。对于用第三代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂治疗后进展的患者，以及在用第一代或第二代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂治疗后没有进展的 Thr790Met 突变的患者，几乎没有替代治疗选择。通常推荐含铂双药化疗联合或不联合贝伐单抗（bevacizumab）；然而，它提供的生存益处微乎其微。因此，对于接受 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂治疗后疾病进展的 EGFR 突变 NSCLC 患者，需要新的治疗选择。
过去十年的进展大大扩展了治疗选择，包括免疫检查点抑制剂，用于无驱动基因突变的晚期或转移性非小细胞肺癌患者。然而，尚未显示 EGFR 突变的 NSCLC 患者从 PD-1 或 PD-L1 抗体单药治疗中获得无进展生存期或总生存期益处，因此该患者群体通常被排除在免疫治疗试验之外。尽管免疫检查点抑制剂单一疗法的结果令人失望，但初步证据表明，将 PD-1 或 PD-L1 抑制与化疗、VEGF 抑制剂或两者结合可以改善对酪氨酸激酶抑制剂难治的患者的预后。转化研究结果显示先前的 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂治疗与 EGFR 突变的 NSCLC 肿瘤微环境的变化有关，这可能导致更高的免疫原性，包括 PD-L1 表达增加和肿瘤突变负担增加。此外，有证据表明 VEGF 抑制剂发挥免疫增强作用。例如，VEGF 会限制未成熟树突细胞中 NF-κB 的活化，从而导致树突细胞成熟受到抑制，最终导致免疫诱导效率低下。
因此，通过 VEGF 靶向治疗调节 VEGF 介导的免疫抑制可以提高免疫治疗的有效性，并且这一策略得到了多项临床前和临床研究的支持。IMpower150 三期研究的探索性亚组分析显示，贝伐单抗联合PD-L1抑制剂atezolizumab阻断VEGF对既往接受过酪氨酸激酶抑制剂治疗的转移性EGFR突变NSCLC患者疗效良好。基于这一结果，atezolizumab 加贝伐单抗和化疗被欧洲药品管理局批准用于该适应症。然而，目前支持这些治疗策略的数据来自探索性分析或小样本的单臂研究。因此，迫切需要在 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂后进展的 EGFR 突变 NSCLC 患者中进行免疫治疗联合 VEGF 抑制剂加化疗的前瞻性、随机 3 期研究，这一需求构成了本研究的基本原理。
Sintilimab（信迪利单抗） 是一种重组的全人源 IgG4 抗 PD-1 单克隆抗体。临床前数据显示，sintilimab 对 PD-1 的亲和力高于 pembrolizumab 或 nivolumab。在一项随机、双盲、3 期试验中，与单纯化疗相比，在没有 EGFR 或 ALK 基因组肿瘤突变的初治非小细胞肺癌患者中，信迪利单抗联合化疗显著延长了无进展生存期和总生存期，且安全性可控。
IBI305是抗VEGF单克隆抗体贝伐单抗的生物仿制药。在一项针对 450 名 NSCLC 患者的 3 期研究中，IBI305 和贝伐单抗显示出相当的临床疗效和安全性。鉴于 atezolizumab 加贝伐单抗和化疗报告的有希望的结果，研究人员假设 IBI305 联合 sintilimab 加化疗可能是接受 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂治疗后进展的晚期 EGFR 突变 NSCLC 患者的有效治疗方案。
这项随机、双盲、多中心、3 期试验在中国 52 家医院进行。符合条件的参与者是年龄在 18-75 岁的患有局部晚期或转移性 NSCLC 和 EGFRmut 的成年人，他们在接受 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂后出现进展，东部肿瘤协作组的体能状态为 0 或 1，至少有一个可测量的病变，并且估计预期寿命至少3个月。参与者被随机分配（1:1:1）接受sintilimab（200 mg）加IBI305（15 mg/kg）加培美曲塞（500 mg/m2）和顺铂（75 mg/m2），sintilimab加培美曲塞和顺铂，或培美曲塞和顺铂（单独化疗）使用块随机化，根据性别和是否存在脑转移进行分层。
所有研究药物均在每个周期的第 1 天静脉内给药，每 3 周一次。除仅在前四个周期给予的顺铂外，治疗持续 24 个月或直至疾病进展、无法耐受的毒性作用、撤回同意、死亡或其他方案指定的条件，以先发生者为准。主要终点是意向治疗人群的无进展生存期。在此报告了首次计划的中期分析，其中比较了信迪利单抗加 IBI305 加化疗与单独化疗之间的无进展生存期结果。信替利单抗加培美曲塞和顺铂组的无进展生存期结果不成熟，此处未报告。该研究已在 ClinicalTrials.gov 注册，NCT03802240（招募）。
在 2019 年 7 月 11 日至 2021 年 7 月 31 日期间，筛选了 936 名患者，其中 444 人被随机分配（148 人分到信替利单抗加 IBI305 加化疗组，145 人分到信替利单抗加化疗组，151 人分到单独化疗组）。该中期分析的数据截止日期为 2021 年 7 月 31 日。中位随访时间为 9·8 个月（IQR 4·4-13·3）后，信迪利单抗加 IBI305 加化疗组的无进展生存期明显长于单独化疗组（中位 6·9 个月 [95% CI 6·0–9.3] vs 4·3 个月 [4·1–5·4]；风险比 0·46 [0·34–0·64]；p<0·0001)。最常见的 3 级或 4 级治疗相关不良事件是中性粒细胞计数减少（信替利单抗加 IBI305 加化疗组 30 [20%] vs 信替利单抗加化疗组 26 [18%] vs 27 [18%]单独化疗组）、白细胞计数减少（17 [11%] vs 12 [8%] vs 13 [9%]）和贫血（18 [12%] vs 10 [7%] vs 15 [10%] ）。信迪利单抗加 IBI305 加化疗组 6 例患者（肠梗阻、胃肠道出血和骨髓抑制各 1 例，不明原因死亡 3 例）和仅化疗组 1 例患者死亡（未知原因）。
总之，在这项中期分析中，在接受 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂治疗后疾病进展的 EGFR 突变 NSCLC 患者中，sintilimab 加 IBI305 加顺铂和培美曲塞通常有效且耐受性良好。
参考消息：https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(22)00382-5/fulltext#%20
转自： iNature
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