Science Advances | 南京大学甘振继团队揭示骨骼肌线粒体未折叠蛋白反应调控整体代谢的新机制

骨骼肌中的线粒体质量对于维持代谢应激期间的能量稳态至关重要。然而，如何控制肌肉线粒体质量及其生理影响仍不清楚。

2022年7月27日，南京大学甘振继团队在Science Advances 在线发表题为“Mitochondrial proteostasis stress in muscle drives a long-range protective response to alleviate dietary obesity independently of ATF4”的研究论文，该研究证明了线粒体蛋白酶 LONP1 对于保持肌肉线粒体蛋白稳态和全身代谢稳态至关重要。骨骼肌特异性缺失 Lon 蛋白酶同源物 (LONP1) 会损害线粒体蛋白质周转，导致肌肉线粒体蛋白稳态应激。这种适应性反应的一个好处是完全抵抗饮食引起的肥胖。这些有利的代谢表型在肌肉线粒体中过表达 LONP1 底物 ΔOTC 的小鼠中得到了概括。

从机制上讲，线粒体蛋白质稳态失衡会引发肌肉中的未折叠蛋白反应（UPRmt），该反应在远端调节脂肪组织和肝脏代谢。出乎意料的是，与之前提出的作用相反，ATF4 对于骨骼肌的远距离保护反应是可有可无的。因此，这些发现揭示了 LONP1 依赖性线粒体蛋白稳态在指导肌肉 UPRmt 调节全身代谢中的关键作用。

线粒体是多功能和重要的细胞器，需要准确监测以保持其功能完整性。线粒体蛋白酶通过选择性降解受损或功能失调的线粒体蛋白来确保线粒体功能正常，作为一线质量控制机制。线粒体蛋白稳态失衡是对细胞应激的反应，在许多慢性疾病中都可以观察到，包括代谢紊乱、癌症和神经退行性疾病。然而，线粒体蛋白水解的体内生理相关性和控制机制仍不清楚。

保持线粒体网络的完整性在骨骼肌中尤为重要，骨骼肌是最大的代谢活跃和内分泌器官，严重依赖于线粒体质量。大量研究表明，骨骼肌中的线粒体质量控制机制对于在适应性应激反应期间维持全身能量稳态至关重要。骨骼肌对全身代谢的许多影响与非细胞自主的线粒体通讯有关。大量证据表明，骨骼肌中的线粒体应激不仅会诱导局部适应性反应，还会向未受影响的组织发送远程应激信号。

从骨骼肌释放的许多“线粒体因子”（可从线粒体受压的细胞中释放的可溶性因子）是已知的介导器官间代谢通讯的信使。例如，已知对全身能量代谢具有有利影响的线粒体因子 FGF21 和 GDF15 已被证明在小鼠和人类的线粒体应激时被诱导并从骨骼肌中释放。越来越多的证据表明，线粒体蛋白质稳态失衡可以触发线粒体与核之间的通讯 [线粒体未折叠蛋白反应 (UPRmt )] 并介导适应性基因组重编程。然而，大多数 UPRmt 机制研究都是在秀丽隐杆线虫中描述的，而 UPRmt 如何在哺乳动物中被激活和执行仍然很大程度上未知。因此，了解肌肉线粒体蛋白稳态调节的基本原理以及对它们的定制反应是非常有意义的。

大约三分之二的线粒体蛋白质（ 约1200种 ）存在于基质中，因此基质内复杂蛋白质折叠环境的调节对于维持线粒体蛋白质稳态至关重要。LONP1是一种从酵母到人类的进化上保守的丝氨酸肽酶，是驻留在线粒体基质中的主要蛋白酶。LONP1 的突变与脑、眼、牙、耳和骨骼异常 (CODAS) 综合征有关，这是一种导致多系统功能障碍的人类遗传疾病。

在基础或应激条件下，几种线粒体调节蛋白已被鉴定为细胞中的 LONP1 底物。对小鼠模型的研究进一步证明了 LONP 在生存中的重要作用。此外，越来越多的证据将 LONP1 与 UPRmt 联系起来，并且 LONP1 的水平也是响应线粒体应激而诱导的。然而，LONP1 介导的蛋白水解是否与控制肌肉 UPRmt 和全身代谢有关还有待解开。

在这项研究中，检查了 LONP1 依赖性线粒体蛋白质量控制在骨骼肌中的代谢作用。该研究生成了骨骼肌特异性 LONP1 敲除小鼠，并揭示了蛋白酶 LONP1 在控制肌肉线粒体蛋白质稳态和全身代谢稳态中的重要作用。肌肉中缺乏 LONP1 的小鼠表现出线粒体蛋白质转换受损，可防止高脂饮食 (HFD) 诱导的肥胖和胰岛素抵抗，并减少肝脏脂肪变性。

许多这些代谢表型在小鼠骨骼肌中过度表达线粒体保留的 ΔOTC（一种已知的被 LONP1 降解的未折叠蛋白）中重现。从机制上讲，该研究证明线粒体蛋白质稳态失衡会引起骨骼肌中的 UPRmt，从而诱导脂肪组织和肝脏中的有利代谢重塑。肌肉线粒体蛋白稳态应激指导独立于 ATF4 的远程代谢反应，突出了骨骼肌中与 ATF4 无关的 UPRmt。

南京大学博士研究生郭奇奇和徐志圣为本文的共同第一作者，甘振继教授为该篇论文的通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金委、科技部、教育部、江苏省科技厅以及中央高校等基金的支持，同时也得到合作实验室的大力协助与支持。

参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abo0340

转自： iNature

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