Blood（IF=25）| 再取进展！中山大学赵萌团队发现造血干细胞扩增的调控新机制

在骨髓抑制性损伤或衰老期间，造血干细胞 (HSC) 降低了正确维持和补充造血系统的能力。为治疗目的扩大和恢复 HSC 一直是一个长期追求的目标，但进展有限。2022年7月26日，中山大学赵萌团队在Blood（IF=25）在线发表题为“Loss of sphingosine kinase 2 promotes the expansion of hematopoietic stem cells by improving their metabolic fitness”的研究论文，该研究显示生成脂质代谢物 1-磷酸鞘氨醇的酶鞘氨醇激酶 2 (Sphk2) 在 HSC 中高度表达。 Sphk2的缺失显著促进了自我更新并增加了HSC的再生潜力。更重要的是，Sphk2 缺失在保留了年轻的 HSC 基因表达模式，改善了功能，并在衰老过程中维持了 HSC 的多向潜能。机制上，Sphk2 与脯氨酰羟化酶 2 和 Von Hippel-Lindau 蛋白相互作用，以促进 HIF1α 在细胞核中的泛素化，而不依赖于 Sphk2 的催化活性。Sphk2 的缺失通过稳定 HIF1α 蛋白以上调 PDK3（一种用于 HSC 静止的糖酵解检查点蛋白）来增加缺氧反应，从而通过改善 HSC 的代谢适应性来增强 HSC 的功能；具体来说，它增强了无氧糖酵解，但抑制了线粒体氧化磷酸化和活性氧的产生。总体而言，靶向 Sphk2 以增强 HSCs 的代谢适应性是扩大和振兴功能性 HSCs 的一种有前途的策略。

另外，2022年7月7日，中山大学赵萌团队在Cell Stem Cell 在线发表题为“Amino acid catabolism regulates hematopoietic stem cell proteostasis via a GCN2-eIF2α axis”的研究论文，该研究证明了稳态 HSC 表现出高氨基酸 (AA) 分解代谢以降低细胞 AA 水平，从而激活 GCN2-eIF2α 轴，这是一种蛋白质合成抑制检查点，可抑制蛋白质合成以维持维持。此外，在增殖条件下，HSCs 增强线粒体氧化磷酸化 (OXPHOS) 以产生更高的能量，但降低 AA 分解代谢以积累细胞 AAs，从而使 GCN2-eIF2α 轴失活以增加蛋白质合成并与蛋白毒性应激相结合。重要的是，GCN2 缺失会损害 HSC 在再增殖和再生中的功能。从机制上讲，GCN2 维持蛋白质稳态并抑制 Src 介导的 AKT 活化以抑制 HSC 中的线粒体 OXPHOS。此外，糖酵解代谢物 NAD+ 前体烟酰胺核苷 (NR) 可加速 AA 分解代谢以激活 GCN2 并维持 HSC 的长期功能。总体而言，该研究揭示了 HSC 在稳态和增殖过程中的代谢改变和翻译控制之间的直接联系（点击阅读）。

维持造血干细胞 (HSC) 静止与细胞增殖和分化需要在稳态、损伤后再生和衰老过程中动态调节代谢程序。HSC 在缺氧微环境中通过无氧糖酵解产生 ATP。受限的线粒体呼吸使 HSC 保持低氧化磷酸化 (OXPHOS) 和低活性氧 (ROS) 状态；这种代谢适应性保持静止和基因组完整性，以保护 HSCs 免于衰竭。这种代谢状态的扰动会损害年轻和老年 HSC 的功能。代谢程序在 HSC 维持中的关键作用是众所周知的。然而，改变代谢机制以改善 HSC 的功能是一项尚未完成且具有挑战性的任务。1-磷酸鞘氨醇 (S1P) 是一种多效性鞘脂代谢物，可调节许多具有重要生物学意义的功能，包括癌症、血管成熟、血细胞循环和红细胞分化。血流中的 S1P 梯度由红细胞、血小板和血管内皮细胞产生，可通过 S1P 受体 1 调节淋巴细胞运输、T 淋巴细胞淋巴瘤内渗以及 AMD3100 或 G-CSF 诱导的造血干细胞和祖细胞 (HSPC) 动员。

Sphk2 缺失增加了体内平衡期间的 HSC 功能（图源自Blood ）尽管 S1P 信号调节造血功能，但 S1P 在 HSC 中产生鞘氨醇激酶同工酶 Sphk1 和 Sphk2 的作用仍然未知。在这项研究中，发现 Sphk2 调节 HSC 的缺氧反应和代谢适应性，与其催化活性无关。Sphk2 的缺失会扩大池，保持静止，促进再生潜力，并通过 Sphk2-HIF1α-PDK3 轴提高 HSC 的代谢适应性，从而在功能上减弱 HSC 的衰老。机制上，Sphk2 与脯氨酰羟化酶 2 和 Von Hippel-Lindau 蛋白相互作用，以促进 HIF1α 在细胞核中的泛素化，而不依赖于 Sphk2 的催化活性。Sphk2 的缺失通过稳定 HIF1α 蛋白以上调 PDK3（一种用于 HSC 静止的糖酵解检查点蛋白）来增加缺氧反应，从而通过改善 HSC 的代谢适应性来增强 HSC 的功能；具体来说，它增强了无氧糖酵解，但抑制了线粒体氧化磷酸化和活性氧的产生。总体而言，靶向 Sphk2 以增强 HSCs 的代谢适应性是扩大和振兴功能性 HSCs 的一种有前途的策略。

转自： iNature

如有侵权，请联系本站删除！