Nat Chem Biol | 浙江大学易文/周如鸿发现苹果酸脱氢酶1的糖基化修饰促进胰腺肿瘤生长

致癌 Kras 激活的胰腺导管腺癌 (PDAC) 细胞高度依赖非常规的谷氨酰胺分解代谢途径来维持细胞生长。然而，关于这一途径是如何被调控的，知之甚少。2022年7月25日，浙江大学易文及周如鸿共同通讯在Nature Chemical Biology（IF=16）在线发表题为“O-GlcNAcylation promotes pancreatic tumor growth by regulating malate dehydrogenase 1”的研究论文，该研究证明 Kras 突变诱导细胞 O-连接的 β-N-乙酰氨基葡萄糖 (O-GlcNAc)，这是一种普遍的蛋白质糖基化形式。苹果酸脱氢酶 1 (MDH1) 是谷氨酰胺分解代谢途径中的关键酶，受丝氨酸 189 (S189) 上的O-GlcNAcylation 正向调节。分子动力学模拟表明，单体 MDH1 上的 S189 糖基化增强了底物结合袋的稳定性，并通过充当分子胶加强了底物相互作用。O-GlcNAcylation 的消耗会降低 MDH1 活性，损害谷氨酰胺代谢，使 PDAC 细胞对氧化应激敏感，减少细胞增殖并抑制裸鼠中的肿瘤生长。此外，临床 PDAC 样品中 MDH1 的 O-GlcNAcylation 水平升高。总之，该研究表明O-GlcNAcylation 通过调节 MDH1 的代谢活性来促进胰腺癌的生长。

谷氨酰胺 (Gln) 是血液中最丰富的循环氨基酸，被许多癌细胞积极利用以支持合成代谢细胞的生长。在常规途径中，Gln首先被谷氨酰胺酶脱氨基成谷氨酸，然后被谷氨酸脱氢酶或几种转氨酶进一步转化为α-酮戊二酸（α-KG）。然后，α-KG 进入三羧酸 (TCA) 循环以进一步氧化，为生物能提供燃料或产生用于生物合成核苷酸、非必需氨基酸和己糖胺的代谢前体。然而，最近的研究表明，PDAC 是一种最具侵袭性的癌症，高度依赖 Gln 进行细胞生长，它使用一种独特的 Gln 分解代谢途径。在 PDAC 中，Gln 衍生的天冬氨酸 (Asp) 从线粒体转运到胞质溶胶中，在那里它依次被天冬氨酸转氨酶 1 (GOT1)、MDH1 和苹果酸酶 1 (ME1) 转化为丙酮酸和 NADPH。该途径对于 PDAC 细胞维持氧化还原稳态至关重要，并且是体内细胞增殖和肿瘤生长所必需的。然而，目前尚不清楚这种非经典 Gln 代谢途径如何在 PDAC 细胞中受到调节。

文章模式图（图源自Nature Chemical Biology ）
O-GlcNAc（O-乙酰氨基葡萄糖） 是无数核和细胞质蛋白上丝氨酸或苏氨酸羟基部分的单糖修饰。一小部分 (3-5%) 细胞内葡萄糖通过己糖胺生物合成途径 (HBP) 代谢产生尿苷 5'-二磷酸-N-乙酰氨基葡萄糖 (UDP-GlcNAc)，它作为由 O 催化的蛋白质糖基化的糖供体-GlcNAc 转移酶 (OGT) 并被 O-GlcNAcase (OGA) 可逆地去除。响应营养刺激，蛋白质特异性 O-GlcNAcylation 调节多种重要的细胞过程，包括转录、翻译、干细胞分化和代谢重编程。此外，越来越多的证据表明，O-GlcNAcylation 的失调与糖尿病、神经退行性疾病和癌症等多种疾病密切相关。致癌 Kras 突变是 PDAC 中的一种标志性遗传改变，可提高葡萄糖代谢，从而特异性上调 HBP 和戊糖磷酸途径 (PPP)。通过限速酶 Gftp1 的遗传耗竭抑制 HBP ，抑制了 PDAC 细胞的克隆生长。然而，Kras 介导的 HBP 诱导如何促进 PDAC 细胞生长仍然难以捉摸。在这项研究中，揭示了一种以前未知的机制，通过该机制 O-GlcNAcylation 调节 PDAC 细胞生长。O-GlcNAcylation 在 Gln 代谢途径中的所有三种代谢酶（GOT1、MDH1 和 ME1）上均得到证实。特别是 MDH1 在 S189 上的糖基化增强了其酶活性以促进 Gln 代谢。这种糖基化诱导作用可能是由于 O-GlcNAc 对酶-底物复合物的稳定作用所致。MDH1 上 O-GlcNAcylation 的消耗抑制 Gln 代谢，使 PDAC 细胞对氧化应激敏感，并抑制异种移植模型中的 PDAC 细胞增殖和肿瘤生长。总之，该研究表明O-GlcNAcylation 通过调节 MDH1 的代谢活性来促进胰腺癌的生长。

转自： iNature

如有侵权，请联系本站删除！