STTT：曹雪涛团队再取新进展，发现 RNA 结合蛋白在人类癌症化疗耐药中起重要作用

RNA 结合蛋白 (RBP) 在癌症发展和治疗中发挥重要作用。然而，需要进一步确定可能作为癌症治疗靶点的促肿瘤 RBP 及其伴侣。

2022 年 7 月 20 日，海军军医大学曹雪涛团队在 Signal Transduction and Targeted Therapy（IF = 38）在线发表题为 RNA-binding protein ZCCHC4 promotes human cancer chemoresistance by disrupting DNA-damage-induced apoptosis 的研究论文，该研究报告含有锌指 CCHC 结构域的蛋白 4 (ZCCHC4) 在多种人类癌症组织中异常高表达，并且与肝细胞癌 (HCC)、胰腺癌和结肠癌患者的不良预后和化疗耐药性有关。ZCCHC4 在体外和体内均促进 HCC 细胞对 DNA 损伤剂 (DDA) 的化学抗性。ZCCHC4 的 HCC 细胞缺乏减少了体内肿瘤生长，并且 ZCCHC4 表达的瘤内干扰明显增强了 DDA 诱导的抗肿瘤作用。

从机制上讲，ZCCHC4 通过与新的长链非编码 RNA (lncRNA) AL133467.2 相互作用来抑制其促凋亡功能，从而抑制 DNA 损伤诱导的 HCC 细胞凋亡。此外，ZCCHC4 在 DDA 治疗后阻断 AL133467.2 和 γH2AX 之间的相互作用，以抑制凋亡信号并促进对 DDA 的化学抗性。ZCCHC4 的敲除促进 AL133467.2 和 γH2AX 相互作用以增强 HCC 细胞的化学敏感性。

总之，该研究将 ZCCHC4 确定为癌症预后不良的新预测因子和改善化疗效果的潜在靶标，为 RBP 及其伴侣在癌症进展和化疗耐药中的作用提供机制见解。

RNA 结合蛋白 (RBP) 通过识别数百个转录本并与伴侣蛋白和 RNA 形成广泛的调节网络，对维持细胞稳态至关重要。最近，RBPs 及其伙伴在癌症进展和治疗（包括化疗和化疗耐药）中的作用备受关注。RBPs 曾经被认为在很大程度上是「不可成药的」，但目前针对 RBPs 的小分子或化学修饰的反义寡核苷酸已被表征用于治疗某些疾病。例如，最近的研究提出了几种基于 RBP 的乳腺癌治疗方法，例如剪接体和雌激素受体 α 靶向治疗。此外，RBP ZFP36L2 已被报道为髓性白血病分化调节因子和新的治疗靶点。因此，识别与癌症进展相关的新 RBP 及其伴侣并揭示其潜在机制可能有助于为癌症患者的治疗提供更多潜在的治疗靶点。

长期以来，化疗耐药一直是临床癌症治疗的主要障碍。内在或获得性耐药性限制了化学疗法在几种实体癌中的疗效，包括顽固性肝细胞癌 (HCC)（这是全球癌症相关死亡率的主要原因之一）。许多生物学或病理机制与化学抗性有关，包括抗凋亡蛋白的过度表达和 DNA 损伤反应 (DDR) 的异常。此外，越来越多的证据表明表观遗传调控可能在癌细胞化学抗性中发挥关键作用。然而，RBPs 及其伴侣在实体癌的化学抗性中的表观遗传作用仍然知之甚少，因此值得进一步研究。

研究人员之前对 711 种表观遗传修饰剂进行了无偏高通量 RNA 干扰筛选，以了解它们在干扰素 α (IFNα) 介导的 HCC 细胞中乙型肝炎病毒 (HBV) 复制抑制中的潜在作用，并发现 15 种候选物可能调节 IFNα 抗病毒活性。除了抗病毒感染的功能外，I 型干扰素 (IFN-I) 还可以限制癌细胞的增殖并驱动癌细胞的衰老和凋亡。因此，基于之前的筛选结果，该研究进一步检测了这些候选者的抗肿瘤作用。

ZCCHC4 缺乏使 HCC 细胞在体外对奥沙利铂诱导的细胞凋亡敏感（图源自 Signal Transduction and Targeted Therapy）

在 15 个表观遗传调节因子中，该研究发现锌指 (ZnF) CCHC 结构域蛋白 4 (ZCCHC4) 的高表达与 HCC 患者的不良预后相关，在包括 DNA 损伤剂 (DDA) 奥沙利铂 (OXA) 治疗后，ZCCHC4 在 HCC 细胞中显著上调，OXA 是晚期 HCC 患者的首选化疗药物。结果表明 ZCCHC4 可能参与调节 HCC 细胞对 DDA 的化学抗性。

作为包含共有 ZnF 结构域和 m6A 甲基转移酶 (MTase) 结构域的规范 RBP，ZCCHC4 主要介导 28S rRNA 的 m6A 甲基化。最近的研究报道 ZCCHC4 可以通过尚未确定的分子机制促进肿瘤发生。在该研究中，证明 ZCCHC4 通过与新的长链非编码 RNA (lncRNA) AL133467.2 以及细胞核中的 DNA 损伤指示剂 γH2AX 相互作用来抑制 HCC 细胞中 DNA 损伤诱导的细胞凋亡。总之，该研究结果将 ZCCHC4 确定为改善化疗效果的潜在靶点，并提供对 RBP-RNA 网络在癌症进展中的作用的深入了解。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41392-022-01033-8

转自：丁香学术

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