Immunity：科学家揭示线粒体损伤后如何引发破坏性炎症反应

众所周知，炎症是一系列由进化保守的先天免疫系统发起的反应，这些有益反应通过消除病原体以及恢复细胞和机体稳态来维持宿主健康。然而，不恰当地终止炎症过程将不再是有益的，反而会对健康产生破坏性影响，并最终导致疾病。在自身免疫性疾病中，炎症反应通常是失控的，从而引发免疫系统攻击并破坏健康的细胞和组织。
已有研究表明，线粒体是炎症的核心调节剂，线粒体 DNA 在触发先天免疫反应中可能发挥了关键作用。
线粒体是一种微小的管状结构，在我们几乎所有细胞中都存在成百上千个线粒体。它们作为细胞内主要的能量工厂，为维持生命健康所必需的功能提供能量。当受到应激、损伤或功能失调时，线粒体会将其被氧化和切割的线粒体 DNA（mtDNA）排入胞质溶液，随后进入血液，从而引发炎症。
此前的研究发现，在狼疮和类风湿性关节炎等自身免疫性疾病中，循环氧化 mtDNA 的数量与疾病的严重程度、突然发作以及患者对治疗的反应程度相关。
然而，这一领域仍存在一个悬而未决的问题，即氧化 mtDNA 到底是疾病的生物标志物，还是在疾病病理学中发挥着关键作用？
2022 年 7 月 13 日，发表在《Immunity》上的一项最新研究中，来自加州大学圣地亚哥分校领导的研究团队解决了这一难题，并揭示了一条导致氧化线粒体 DNA 产生的生化途径，阐明触发复杂和破坏性炎症反应的过程。该研究为开发新的抗炎药物打开了大门。
巨噬细胞是一种位于组织内的白细胞，负责检测感染和组织损伤并召集其他免疫细胞作出反应。
在这项新研究中，研究人员发现，当巨噬细胞暴露在代谢危险信号下时，线粒体的一种直接反应是迅速从细胞质中吸收钙离子，然后导致活性氧（ROS）的产生，而 ROS 会诱发氧化 mtDNA（Ox-mtDNA）生成。在线粒体内，氧化 mtDNA 或被 DNA 糖基化酶 OGG1 修复，或通过线粒体外膜上开放的通透性转换孔（mPTP）逃逸。
然而，氧化 mtDNA 很大，在它能够通过转换孔之前，需要被切割成更小的片段，而这一步是由名为 FEN1 的酶完成的。
一旦被 FEN1 切割，氧化 mtDNA 片段通过 mPTP 逃逸并进入细胞质，然后它们与两种关键因子结合，即：NOD 样受体热蛋白结构域相关蛋白 3（NLRP3）和环状 GMP-AMP 合成酶（cGAS）。
NLRP3 是一种被称为炎症小体（组织损伤的关键传感器和效应因子）的多蛋白复合体的一部分，它可以激活炎症反应。cGAS 在使促进其他细胞因子的产生中充当了化学信使。也就是说，NLRP3 和 cGAS 共同引发了炎症。
这一新发现突出了 FEN1 在助长「自身炎症之火」中的关键作用。除此之外，他们还证明了 FEN1 抑制剂可以阻断 NLRP3 和 cGAS 信号传导，从而防止炎症过程的发生。
研究人员表示，了解这一过程将有助于推动治疗慢性炎症性疾病药物的开发，例如 FEN1 抑制剂可以抑制小鼠白细胞介素-1β（IL-1β）的产生和 mtDNA 的释放。
未参与这项研究的加州大学圣地亚哥分校的风湿病学家 Monica Guma 说：「这项工作非常重要，因为它不仅可以解释常见风湿病的起源和发病机制，而且还可以带来开发新的生物标志物，以及治疗狼疮和关节炎等自身免疫疾病的方法。」

论文链接：https://dx.doi.org/10.1016/j.immuni.2022.06.007

转自：丁香学术

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