Immunity | 意外的新作用！浙江大学史鹏/沈啸/谷岩发现小胶质细胞在控制血压中的重要作用

尽管许多研究已经解决了影响神经元活动的调节回路，但决定神经元兴奋性的局部非突触机制仍不清楚。

2022年7月20日，浙江大学史鹏，沈啸及谷岩共同通讯在Immunity 在线发表题为“Microglia-derived PDGFB promotes neuronal potassium currents to suppress basal sympathetic tonicity and limit hypertension”的研究论文，该研究发现小胶质细胞在稳定状态下阻止了下丘脑室旁核 (PVN) 中前交感神经元的过度激活。小胶质细胞组成型释放血小板衍生生长因子 (PDGF) B，其通过神经元细胞上的 PDGFRα 发出信号并促进其表达 Kv4.3，Kv4.3 是传导钾电流的关键亚基。

小胶质细胞的消融、小胶质细胞 PDGFB 的条件性缺失或 PVN 中神经元 PDGFRα 表达的抑制会提高前交感神经元的兴奋性和交感神经外流，从而导致严重的自主神经功能障碍。 PDGFBMG-Kv4.3Neuron 通路的破坏使小鼠易患高血压，而当小鼠受到高血压损伤时，外源性 PDGFB 的中枢补充抑制了升压反应。总之，该研究结果表明常驻小胶质细胞在维持交感神经外流平衡方面的非免疫作用，这对预防心血管疾病很重要。

小胶质细胞在胚胎早期从卵黄囊被植入中枢神经系统 (CNS)，并在整个生命中自我维持，与造血无关。作为主要的中枢神经系统常驻免疫细胞，小胶质细胞约占实质细胞的 10%。从小胶质细胞突出的分支过程使其能够实时监测局部微环境并即时响应干扰。众所周知，小胶质细胞在感染或局部损伤时会分泌炎症介质。相比之下，对小胶质细胞如何在稳态下调节神经元活动的理解相对有限。到目前为止，大多数研究表明小胶质细胞通过突触修剪调节神经元活动。最近发现，小胶质细胞过程可以通过 P2Y12 信号与相邻神经元动态相互作用；P2Y12 的缺失会延迟定向运动而不影响其监测。相比之下，Gi 信号的中断会损害监视和定向运动，并导致神经元过度兴奋。除了物理接触外，小胶质细胞还可以通过释放脑源性神经营养因子 (BDNF) 来影响海马的突触可塑性和神经发生，或通过将细胞外 ATP/ADP 酶促降解为腺苷来缓解纹状体中的神经元过度活化，从而调节神经元的兴奋性。然而，关于小胶质细胞直接调节神经元电生理特性的证据有限，特别是考虑到离子通道，尤其是钾 (K+) 通道决定神经元静息膜电位和兴奋性这一事实。高血压是一个重要的全球健康问题。作为心血管疾病的主要危险因素，高血压是全球死亡和残疾调整生命年的主要原因。尽管高血压的病因各不相同，但大多数原发性高血压患者和各种高血压动物模型中都存在交感神经活动（SNA）升高，这会加剧高血压的进展。肾交感神经去神经支配可以降低高血压患者和动物的血压 (BP) 的观察结果进一步支持了这一观点。因此，SNA 的中枢稳态对心血管功能有很大好处。

下丘脑室旁核（PVN）是位于第三脑室旁边的一个小的双侧结构，但在控制交感神经流出方面起着关键作用。投射到脑干延髓前外侧 (RVLM) 的 PVN 前交感神经元功能障碍会导致多种心血管和代谢疾病，包括高血压和肥胖症。PVN前交感神经元作为一个整合中心，接收多个突触输入，相关回路已被广泛研究。然而，维持和调节其活动的局部非突触机制尚未阐明。特别是，由于神经元的兴奋性由质膜电位决定，而质膜电位主要由静息状态下的外向 K+ 电流控制，因此尚不清楚哪些外在因素调节钾通道的表达。最近的研究表明，小胶质细胞参与了高血压的 SNA 调节。然而，潜在的分子机制仍未探索。在这里，该已经报告小胶质细胞在稳定状态下组成性表达血小板衍生生长因子 (PDGF) B。小胶质细胞衍生的 PDGFB 通过 PDGFRα 促进 PVN 神经元中 Kv4.3（K+ 通道的关键亚基）的表达，这对于确定正常和高血压状态下的 PVN 前交感神经元兴奋性具有重要意义。因此，该研究工作揭示了小胶质细胞在通过旁分泌模式控制神经元兴奋性并因此维持自主稳态方面的非典型作用。

转自： iNature

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