投稿问答最小化  关闭

万维书刊APP下载

Hepatology | 中山大学吴斌团队发现肝纤维化的潜在的治疗新靶点

2022/7/22 9:18:21  阅读:289 发布者:

肝纤维化是一种以不同病因为特征的慢性疾病;肝细胞和肝星状细胞 (HSC) 之间失调的相互作用导致了这种疾病。β-arrestin1 (ARRB1) 在肝纤维化中起重要作用;然而,ARRB1 对肝纤维化中肝细胞和 HSC 之间串扰的影响尚不清楚。

2022718日,中山大学吴斌团队在HepatologyIF=17)在线发表题为“Hepatocyte-derived MASP1-enriched small extracellular vesicles activate hepatic stellate cells to promote liver fibrosis”的研究论文,该研究发现ARRB1 在肝细胞中上调并与肝纤维化中的自噬阻断有关。 ARRB1通过抑制多泡体溶酶体降解和激活Rab27A来增加肝细胞衍生的小EVs的释放,从而激活HSCs。蛋白质组学分析表明,甘露聚糖结合凝集素丝氨酸蛋白酶 1 (MASP1)在肝细胞衍生的小 EV 中富集,并通过 p38 MAPK/ATF2 信号传导激活 HSCARRB1 上调肝细胞中 MASP1 的表达。MASP1 促进小鼠肝纤维化。临床上,肝纤维化患者的血清和肝组织中MASP1表达升高。

总之,该研究发现ARRB1 通过调节自噬-溶酶体/多泡体通路和 Rab27A 上调肝细胞衍生的富含 MASP1 的小型 EV 的释放。肝细胞衍生的 MASP1 通过 p38 MAPK/ATF2 信号激活 HSC 以促进肝纤维化。因此,MASP1 是肝纤维化的一个新的和关键的治疗靶点。

肝纤维化与异常的肝脏微环境有关,其特征是促炎成分飙升和肝星状细胞 (HSC) 的持续激活。非实质细胞与主要的实质细胞肝细胞形成细胞间串扰网络,该网络中相互作用的失调是肝纤维化的原因。受损的肝细胞通过释放炎症因子和外泌体激活 HSC由于炎症成分和富含纤维化蛋白的细胞外囊泡 (EV) 上调,这些肝细胞和 HSC 之间的反馈回路维持了 HSC 的持续激活。自噬溶酶体途径是一种保守的细胞降解过程,对体内平衡至关重要。自噬可通过释放脂滴(脂肪吞噬)激活 HSC,而自噬抑制剂 3-甲基腺嘌呤可降低 HSC 活化和肝纤维化。肝细胞中的自噬降解过程受到抑制隔离体 1 (SQSTM1) 和微管相关蛋白 1 轻链 3B (LC3B) 之间的相互作用的阻碍,这增强了富含 INHBA/激活素 A 的外泌体的分泌以激活 HSCBeclin1/TGF-β1/TGF-βR 依赖性自噬也可以在肝纤维化期间诱导代偿性肝细胞增殖。迄今为止,肝细胞自噬与肝纤维化之间的复杂关系尚未完全阐明。EV 介导的细胞间串扰与肝脏的生理和病理状况有关。肝细胞衍生的 EV 中的纤维化因子可以激活 HSC 以调节肝纤维化。富含 EV miRNA 还通过靶向 TGF-β1/SMAD 通路来抑制肝纤维化。多泡体(MVB/EV路线受到细胞内生物降解系统的严格控制;当被激活时,自噬-溶酶体途径会减少 MVB-质膜融合,当受损时,它会增加 EV MVB 中的释放。然而,自噬和溶酶体活性影响肝细胞分泌小 EV 以激活 HSC 和纤维化的机制尚不清楚。

β-arrestin1 (ARRB1) 是细胞内信号网络的支架,可募集 LC3B 并调节自噬通量以促进肝细胞癌发生。目前,关于ARRB1在肝纤维化中作用的研究主要集中在自噬通路的起始阶段,而很少关注晚期(自噬体-溶酶体融合和溶酶体功能)。在该研究中,ARRB1 通过抑制 MVB 溶酶体降解和激活 Rab27A 来增加肝细胞衍生的小 EV 的释放。甘露聚糖结合的凝集素丝氨酸蛋白酶 1 (MASP1) 受肝细胞中的 ARRB1 调节,并富含肝细胞衍生的小 EV,其通过 p38 MAPK/ATF2 信号传导激活 HSC。总之,该研究工作表明肝细胞衍生的富含 MASP1 的小型 EV 通过 p38 MAPK/ATF2 信号激活 HSC 以促进肝纤维化,并且 MASP1 是肝纤维化的新治疗靶点。

参考消息:

https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.32662

转自: iNature

如有侵权,请联系本站删除!


  • 万维QQ投稿交流群    招募志愿者

    版权所有 Copyright@2009-2015豫ICP证合字09037080号

     纯自助论文投稿平台    E-mail:eshukan@163.com