Science Advances | 中山大学欧阳宏团队发现表面上皮发育的调控新机制

了解细胞命运承诺的调控网络仍然是一项重大挑战。

2022年7月13日，中山大学欧阳宏团队在Science Advances 在线发表题为“Cis-regulatory chromatin loops analysis identifies GRHL3 as a master regulator of surface epithelium commitment”的研究论文，该研究以人类胚胎干细胞表面上皮 (SE) 的诱导为范例，表明形态相关基因 (MRG) 的动态变化与 SE 命运转变密切相关。细胞骨架的显著重塑表明 SE 分化的开始。通过整合启动子相互作用、表观基因组特征和转录组，该研究描绘了一个 SE 特异性的顺式调控网络，并确定grainyhead-like 3 (GRHL3) 作为足以驱动 SE 承诺的起始因子。

在机制上，GRHL3 启动 SE 染色质可及性景观并激活 SE 起始基因表达。此外，对 GRHL3 介导的启动子相互作用的评估揭示了 GRHL3 和骨形态发生蛋白 4 对 SE 命运决定的正反馈回路。总之，该研究工作提出了一个概念，即 MRG 可用于识别细胞命运转变，并提供对 SE 谱系发育和基于干细胞的再生医学的调控原理的见解。

表面上皮 (SE) 的正常发育对于正常的表皮发育和功能至关重要。尽管最近的努力已经开始通过体内和体外分化模型研究表皮承诺期间的阶段特异性个体转录因子和相互连接的转录因子网络，但对于 SE 特定调控网络和参与 SE 承诺的核心转录因子仍然知之甚少。胚胎干细胞 (ESC) 分化过程中的谱系定型需要染色质重组和谱系特异性基因激活，这些基因由顺式调节网络协调。大规模的表观基因组研究表明，远程顺式调控元件通过循环到其靶启动子来协调谱系特异性转录程序。因此，需要全面剖析这些顺式调控元件和核心转录因子在谱系定型启动过程中的相互作用，以充分了解发育转录决定。细胞命运转变通常伴随着形态重塑，不同类型的细胞表现出不同的形态。形态发生由细胞力学通过细胞骨架元件、细胞粘附和基质分子驱动，并与细胞特性和功能高度相关。具体来说，微管相关蛋白 2 主要在神经元中表达，对神经发生至关重要。在 ESC 向表皮细胞分化过程中，中间丝角蛋白 8 (KRT8) 和 KRT18 是 SE 的标志性标志物，当 SE 进一步分化为基底角质形成细胞时，这2个角蛋白被 KRT5 和 KRT14 取代。鉴于这些细胞形态相关基因 (MRG) 可用于区分细胞身份，通过谱系定型期间 MRG 模式的变化来定义细胞命运转变将是有意义的。

文章模式图（图源自Science Advances ）
在这里，该研究根据 MRG 的动态变化和在 SE 分化起始阶段描绘的细胞特异性顺式调节元件 - 启动子相互作用确定了从人类 ESC (hESC) 到 SE 细胞的命运转变的临界点。在顺式调控元件靶向转录因子中，grainyhead-like 3 (GRHL3) 通过改变整体染色质状态、激活 SE 身份基因以及与骨形态发生蛋白 4 （BMP4)形成正反馈环，作为 SE 承诺的起始因子。总之，该研究工作提供了将 MRG 特征与细胞命运转变联系起来的原始证据，并为研究 SE 特异性调控元件提供了全面的资源，从而能够研究谱系承诺期间的调控原则以及对再生疗法进步的贡献。

参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abo5668

转自： iNature

如有侵权，请联系本站删除！