肥胖是一种慢性疾病，会导致大量的全球发病率和死亡率。tirzepatide （替西帕肽）是一种新型葡萄糖依赖性促胰岛素多肽和胰高血糖素样肽-1 受体激动剂，在肥胖人群中的疗效和安全性尚不清楚。
2022年6月4日，耶鲁大学医学院Ania M. Jastreboff等人在国际知名医学期刊新英格兰医学杂志NEJM （IF=176）在线发表题为“Tirzepatide Once Weekly for the Teatment of Obesity”的研究论文，在这项 3 期双盲、随机、对照试验中，分配了 2539 名体重指数（BMI）为 30 或更高，或 27 或更高的成年人至少一种体重相关并发症（不包括糖尿病），以 1:1:1:1 的比例接受每周一次皮下注射tirzepatide（5 mg、10 mg 或 15 mg）或安慰剂治疗 72 周，包括 20-周剂量递增期。共同主要终点是体重相对于基线的百分比变化和体重减少 5% 或更多的参与者比例。
基线时，平均体重为 104.8 kg，平均 BMI 为 38.0，94.5% 的参与者的 BMI 为 30 或更高。第 72 周时每周 5 mg剂量的tirzepatide体重的平均百分比变化为 -15.0%，10 mg剂量变化为-19.5%，15 mg剂量变化为-20.9%，安慰剂组变化为-3.1%。5 mg、10 mg 和 15 mg tirzepatide，安慰剂组体重减轻 5% 或更多的参与者百分比分别为85%、89%、 91%和35%。10 mg和 15 mg组参与者的体重减轻了 20% 或更多的参与者百分比分别为50%和 57%，而安慰剂组为 3%。使用 tirzepatide 观察到所有预先指定的心脏代谢措施的改善。tirzepatide 最常见的不良事件是胃肠道，大多数为轻度至中度，主要发生在剂量增加期间。总之，在这项针对肥胖参与者的为期 72 周的试验中，每周一次5-mg、10-mg 和 15-mg tirzepatide可显著和持续地减轻体重。
肥胖是全世界最普遍的慢性疾病，影响了大约 6.5 亿成年人。过度肥胖及其众多并发症，包括心血管疾病和 2 型糖尿病，造成了相当大的经济负担，并构成全球发病率和死亡率的主要因素。导致体重大幅减轻的治疗可能会改善肥胖患者的预后。
从历史上看，肥胖的治疗几乎完全集中在基于生活方式的方法上。然而，饮食和运动促进限制体重减轻和阻碍体重维持的生理反调节机制的证据，导致人们认识到肥胖是一种复杂的、多组分的能量稳态代谢疾病，涉及中枢和外周机制。一旦出现肥胖症，这些机制就会导致难以恢复到较低的体重。因此，一些临床指南现在建议对肥胖患者或超重和体重相关并发症患者使用抗肥胖药物进行治疗。
最近对长效胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 受体激动剂的研究表明，通过靶向内源性营养刺激激素的途径可以获得更高的疗效和可接受的安全性。葡萄糖依赖性促胰岛素多肽 (GIP) 是另一种营养刺激激素，通过大脑和脂肪组织中的细胞表面受体信号传导调节能量平衡。从理论上讲，结合 GIP 和 GLP 受体激动作用的分子可能会在减轻体重方面产生更大的功效。
Tirzepatide 是一种每周一次的皮下注射肽（由美国食品和药物管理局 [FDA] 批准用于 2 型糖尿病），由天然 GIP 序列改造而成，对 GIP 和 GLP-1 受体均具有激动剂活性。临床前数据表明，tirzepatide 对 GIP 受体的亲和力等于天然 GIP 对 GIP 受体的亲和力，而 tirzepatide 结合 GLP-1 受体的亲和力比天然 GLP-1 结合 GLP-1 受体的亲和力弱约五倍。GIP 激活似乎与 GLP-1 受体激活协同作用，以使小鼠体重减轻比 GLP-1 受体单效作用更大。在 2 型糖尿病患者的 2 期研究中，tirzepatide 诱导了临床相关的体重减轻，值得进一步研究肥胖的治疗。
本试验 SURMOUNT-1 评估了tirzepatide在肥胖或超重但没有糖尿病的成年人中的疗效和安全性。在这项 3 期双盲、随机、对照试验中，分配了 2539 名体重指数（BMI）为 30 或更高，或 27 或更高的成年人至少一种体重相关并发症（不包括糖尿病），以 1:1:1:1 的比例接受每周一次皮下注射tirzepatide（5 mg、10 mg 或 15 mg）或安慰剂治疗 72 周，包括 20-周剂量递增期。共同主要终点是体重相对于基线的百分比变化和体重减少 5% 或更多的参与者比例。无论意向治疗人群中的治疗是否中断，治疗方案估计都评估了效果。
基线时，平均体重为 104.8 kg，平均 BMI 为 38.0，94.5% 的参与者的 BMI 为 30 或更高。第 72 周时每周 5 mg剂量的tirzepatide体重的平均百分比变化为 -15.0%（95% 置信区间 [CI]，-15.9 至 -14.2），10 mg剂量变化为-19.5%（95% CI，-20.4 至 -18.5），15 mg剂量变化为-20.9%（95% CI，-21.8 至 -19.9），安慰剂组变化为-3.1%（95% CI，-4.3 至-1.9）（与安慰剂的所有比较，P<0.001）。
5 mg、10 mg 和 15 mg tirzepatide，安慰剂组体重减轻 5% 或更多的参与者百分比分别为85%（95% CI，82 至 89）、89%（95% CI，86 至 92）、 91%（95% CI，88 至 94）和35%（95% CI，30 至 39）。10 mg和 15 mg组参与者的体重减轻了 20% 或更多的参与者百分比分别为50%（95% CI，46 至 54）和 57%（95% CI，53 至 61），而安慰剂组为 3%（95% CI，1 至 5）（与安慰剂的所有比较 P<0.001）。
使用 tirzepatide 观察到所有预先指定的心脏代谢措施的改善。 tirzepatide 最常见的不良事件是胃肠道，大多数为轻度至中度，主要发生在剂量增加期间。在接受 5-mg、10-mg 和 15-mg tirzepatide剂量和安慰剂的参与者中，不良事件分别导致 4.3%、7.1%、6.2% 和 2.6% 的患者停止治疗。
总之，在这项针对肥胖参与者的为期 72 周的试验中，每周一次5-mg、10-mg 和 15-mg tirzepatide可显著和持续地减轻体重。
注意：该解析文章是真实客观的反映临床试验结果，并不构成对tirzepatide的推荐使用；由于tirzepatide降血糖药物，需在医生的监督下合理使用。
参考消息：
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2206038?query=featured_home
转自： iNature
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