Science Advances | 清华大学胡小玉/曾文文发现瘦素受体信号维持肺泡巨噬细胞的代谢适应性以减轻肺部炎症

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肺泡巨噬细胞 (AMs) 是肺部炎症的关键介质。鉴于独特的肺组织环境，是否存在控制炎症的 AM 特异性机制尚不清楚。

2022年7月15日，清华大学胡小玉及曾文文共同通讯在Science Advances 在线发表题为“Leptin receptor signaling sustains metabolic fitness of alveolar macrophages to attenuate pulmonary inflammation”的研究论文，该研究发现在各种组织驻留巨噬细胞群中，AMs 特异性表达 Lepr，编码关键代谢激素瘦素的受体。AM 内在的 Lepr 信号减弱了体内的肺部炎症，表现为急性肺损伤减弱但宿主对肺炎链球菌感染的防御能力受损。Lepr 信号保护 AMs 免受坏死性凋亡，从而限制中性粒细胞募集和继发于促炎细胞因子 IL-1α 释放的组织损伤。

从机制上讲，Lepr 信号以 Ca2+ 流入依赖的方式持续激活一磷酸腺苷活化蛋白激酶并重新连接细胞代谢，从而防止在富含脂质的肺泡微环境中形成过多的脂滴和超载的代谢应激。总之，该研究结果将 AM 表达的 Lepr 定义为肺部炎症的代谢检查点，并举例说明了维持免疫稳态的巨噬细胞组织适应策略。

为了实现组织特异性功能，各种微环境中的组织驻留巨噬细胞 (TRM) 表现出独特的基因表达谱和细胞特征。肺泡巨噬细胞 (AMs) 代表位于肺泡中的高度特化的巨噬细胞群，构成呼吸道免疫防御的第一道防线。AMs 对吸入的病原微生物迅速作出反应，并通过释放介导中性粒细胞募集到感染部位的因子如白介素 1α (IL-1α) 引发肺部炎症反应。这些炎症反应旨在清除病原体，但往往不可避免地导致组织损伤。因此，与其他 TRM 一样，AM 介导的炎症需要在引发足够的保护性免疫和防止超出修复范围的肺组织过度损伤之间取得良好的平衡。不平衡的 AM 激活和功能可能导致免疫反应失调，并导致包括细菌性肺炎和急性肺损伤在内的肺部疾病的发病机制。除了宿主防御和组织损伤之间的共同困境之外，独特的肺部微环境对 AM 组织的适应提出了额外的挑战。AMs 位于以表面活性剂形式高度富集的脂质种类的肺泡中，在代谢和转录上与体内其他巨噬细胞群不同。AMs 严重依赖活跃的脂质代谢来维持肺表面活性物质的稳态并稳定局部微环境。相对于其他 TRM，AMs 含有大量的脂滴并高度表达脂质代谢相关基因，如过氧化物酶体增殖物激活受体 γ (Pparg)。然而，尚不清楚 AMs 如何发展出独特的细胞程序以适应肺泡的微环境并协调肺部炎症反应。瘦素由白色脂肪组织产生并分泌到循环中。到达大脑后，瘦素与下丘脑神经元上的瘦素受体 (Lepr) 结合，进而控制食欲和身体能量消耗。由一个 Lepr 基因编码，Lepr 蛋白可以呈现为长或短同种型，长同种型是下丘脑中的主要信号受体。瘦素对长亚型的参与触发了经典的 Jak-STAT 途径和 STAT3 协调的转录程序，同时激活了其他信号分子，例如 AKT 丝氨酸/苏氨酸激酶 1 (Akt)。最近的证据表明，瘦素的作用不仅限于中枢神经系统，还可能扩展到其他系统。

Lepr在 AMs 中高度且特异性地表达（图源自Science Advances ）在免疫系统中，瘦素的调节作用与 CD4+ T 细胞分化等过程有关。然而，通常使用病态肥胖的ob/ob（Lep突变体）和db/db小鼠（Lepr突变体）来研究瘦素或Lepr在免疫调节中的功能。因此，Lepr 信号对免疫细胞的直接影响不可避免地被这些动物的营养和整体生理状态显著改变所混淆。因此，瘦素是否以免疫细胞固有的方式发挥直接调节功能仍然难以捉摸。在寻找 AMs 的关键“特征基因”时，研究人员发现 Lepr 在 TRMs 中的 AMs 中高度且特异性地表达，这促使研究人员探索瘦素-Lepr 轴在 AMs 中的作用。在不影响整体代谢和生理学的情况下，使用髓系特异性 Lepr 缺失，该研究发现 AMs 中固有的 Lepr 信号传导对肺部炎症施加了代谢检查点。 Lepr 信号协调以腺苷一磷酸活化蛋白激酶 (AMPK) 为中心的网络，以维持 AMs 的代谢适应性并在微生物刺激时限制与坏死性凋亡相关的炎症介质的释放。Lepr 信号传导的缺乏加剧了体内肺部炎症，表现为急性肺损伤恶化和对肺炎链球菌 (Spn) 感染的免疫抵抗力增强。总之，该研究结果将 Lepr 表达确定为 AMs 的组织适应特征，并揭示了 Lepr 信号传导对免疫细胞的直接和特异性影响具有关键的功能后果。

参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abo3064

转自： iNature

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