Nature：运动分子燃烧掉饥饿感

导读

运动可以防止肥胖症、2型糖尿病和其他心脏代谢疾病。然而，介导体育活动的代谢益处的分子和细胞机制仍然不清楚。作者研究表明，运动可刺激Lac-Phe的产生，这是一种可抑制进食和肥胖的血源性信号代谢物。从乳酸和苯丙氨酸进行的Lac-Ph的生物合成发生在CNDP2+细胞中，包括巨噬细胞、单核细胞和其他免疫和上皮细胞，分布在各种器官中。在饮食诱导的肥胖小鼠中，药物介导的Lac-Phe的增加减少了食物摄入，但不影响运动或能量消耗。长期服用Lac-Phe会减少脂肪和体重，并改善葡萄糖的平衡状态。相反，小鼠体内Lac-Phe生物合成的基因消融会增加食物摄入和运动训练后的肥胖。最后，在人类和赛马中也观察到大量活动诱导的Lac-Phe的增加，确立了这种代谢物是与多种活动方式和哺乳动物物种的体育活动有关的分子效应物。这些数据确定了一种保守的运动诱导性代谢物，它控制食物摄入并影响系统的能量平衡。

论文ID题目：An exercise-inducible metabolite that suppresses feeding and obesity

期刊：Nature

IF：49.960

发表时间：2022年6月15日

通讯作者单位：斯坦福大学

DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-022-04828-5

主要内容：

一种叫做Lac-Phe的代谢物与运动引起的 "肌肉燃烧 "有关。这种分子现在已被证明能减少小鼠、赛马和人类运动后的食物摄入，并能引发肥胖小鼠的体重减轻。

长时间的运动可以促进体重下降--只要增加的能量消耗不被后来的食物摄入所补偿。作者的研究描述了一种在运动中释放的代谢产物（一种代谢物分子），并随后抑制了小鼠的食欲。作者的发现为更好地理解运动的生理后果开辟了一条道路。

作者使用了一种被称为无偏见的代谢组学方法来识别小鼠、赛马和人类在激烈运动后血液中循环增加的分子。该小组发现，一种特别的代谢物，Lac-Phe，在每个物种中都大大增加，这与之前在人类中的报告一致。Lac-Phe是一种乳酸和苯丙氨酸的共轭物。前者是剧烈运动的一种代谢副产品，负责在过度运动的肌肉中产生燃烧感，而后者是一种必需氨基酸。该小组研究了Lac-Phe对高脂肪饮食的小鼠的代谢和行为影响。他们给这些饮食诱导的肥胖（DIO）小鼠注射了高于生理剂量的Lac-Phe，这抑制了至少12小时的食物摄入。作者表明，对DIO小鼠进行10天的Lac-Phe注射，导致每日食物消耗和体重减少，这特别是由于脂肪组织的减少。相比之下，单独的乳酸或苯丙氨酸都不影响食欲，而且Lac-Phe的施用并没有改变瘦小鼠在低脂肪饮食中的摄食行为。这些结果表明，循环中Lac-Phe的增加专门抑制了高脂肪饮食造成的肥胖小鼠的摄食。

作者证实了以前的一个发现，即Lac-Ph是由肌肽二肽酶2（CNDP2）产生的。他们表明，CNDP2产生的Lac-Phe取决于乳酸的可用性，这与该代谢物由运动产生的事实一致。经遗传工程改造为缺乏CNDP2的DIO小鼠在运动时没有上调Lac-Ph的产生。值得注意的是，与对照组相比，久坐的突变体动物在食物摄入和体重方面没有明显的差异。这表明，CNDP2不需要用于维持基础能量。最后，Li及其同事研究了运动如何影响喂养高脂肪饮食并同时进行日常运动的小鼠的体重。对照组动物在这种制度下保持了稳定的体重。相比之下，缺乏CNDP2的小鼠显示出食欲增加和体重增加，因为这些动物吃得更多，以补偿它们增加的能量消耗，而且它们正在食用一种促进肥胖的饮食。因此，CNDP2介导的Lac-Phe的产生是一个运动依赖过程，可促进喂食高脂肪食物的小鼠体重下降。

这些发现在Lac-Ph的产生、食欲抑制和身体脂肪的减少之间提供了一种联系。然而，Lac-Phe发挥作用的生理途径仍有待揭开。作者表明，CNDP2在小鼠的几种细胞类型中表达，特别是在免疫细胞和上皮细胞中的水平很高，这些细胞是身体器官的内衬。需要进一步研究以确定这些细胞类型或其他细胞类型是否对运动诱导的Lac-Phe生物合成负责。鉴于Lac-Phe在运动后在血液中循环不到一小时，Lac-Phe抑制食物摄入长达12小时，这很有意思。这表明Lac-Phe对改变进食行为的信号途径有持久的影响。一种Lac-Phe受体蛋白和表达该受体的细胞类型仍有待确定。

特别令人感兴趣的是Lac-Phe与控制饮食行为的神经元直接或间接的潜在互动。神经回路至少通过三个不同的过程影响食欲：维持正常身体功能的能量感应系统；对生理压力高度敏感的饱腹感回路；和奖励驱动的食欲途径。对这些途径中的任何一个进行调节都可能与报告的数据一致。Lac-Phe选择性地降低了喂食高脂肪饮食的小鼠的食欲，这可能反映了对快乐驱动的饮食的影响，尽管这还有待研究。Lac-Phe不是唯一由运动产生的抑制食欲的分子。生长分化因子、酪氨酸肽和胰高血糖素样肽-1也抑制食物摄入，并且在人类运动后增加。这些分子还具有其他代谢功能，影响能量消耗、胰岛素敏感性和血糖水平。长期服用Lac-Phe改善了DIO小鼠血液中葡萄糖的摄取，尽管作者认为这是体重减轻的间接结果。展望未来，评估Lac-Phe是否对组织的葡萄糖摄取有直接的影响将是有趣的--这将表明这种代谢物在抑制食欲之外的作用，例如在运动中可能参与营养物质的使用。一些临床研究表明，男性在运动后食欲受到抑制，但支持女性这种现象的证据较少。作者只研究了雄性小鼠，因此未来的研究应调查雌性小鼠的Lac-Ph。更广泛地说，研究运动期间血浆中的Lac-Ph水平与食欲抑制和体重减轻之间的关系也很重要。血浆中的Lac-Phe水平是否会影响运动对减肥的促进作用？

运动引起的食欲抑制的进化适应性作用是耐人寻味的。一种可能性是，作者的研究的剧烈运动类型表明了威胁到眼前生存的压力源：能量摄入被降低了优先级，因为它只对长期的生存是必要的。例如，在试图逃离捕食者时，最好不要被饥饿所干扰。

作者的发现标志着一个起点，从这里开始研究运动诱导超重小鼠体重下降的分子途径。此外，如果Lac-Phe信号在食欲和体重调节中的作用被证明可以转化到人类身上，那么运动诱导的男性血浆Lac-Phe水平的增加为改善人们的体重管理提供了可能性。但应该注意的是，许多因素，如社交饮食和容易获得高热量适口的食物，可以规避任何单独干预的有效性。最终，无论目前的研究结果是否适用于人类，多管齐下的策略可能是对抗肥胖症的最佳方式。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-022-04828-5

转自：医学科研小坑

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