Nature：癌细胞在睡眠期间加速转移

导读

癌症的转移性传播是通过循环肿瘤细胞（CTCs）的血源性传播实现的。作者观察到乳腺癌患者和小鼠模型的CTC生成动态的惊人和意想不到的模式，强调大多数自发的CTC内渗事件发生在睡眠期间。作者证明休息阶段的CTCs非常容易转移，而在活动阶段产生的CTCs则没有转移能力。从机制上讲，对CTCs的单细胞RNA测序分析显示，在患者和小鼠模型中，完全在静止期有丝分裂的基因明显上调，从而使转移能力得到提高。从系统上看，作者发现关键的昼夜节律激素，如褪黑素、睾丸素和糖皮质激素决定了CTC的生成动态，因此，胰岛素直接促进了体内肿瘤细胞的增殖，然而是以时间依赖的方式。这种致命性的癌细胞转移，主要发生在睡眠期间。乳腺癌的转移扩散在睡眠期间会加速，而这是由决定昼夜节律的激素所调控的。这些发现将对乳腺癌等癌症的治疗产生重要影响。

论文ID题目：The metastatic spread of breast cancer accelerates during sleep期刊：NatureIF：49.960发表时间：2022年6月22日通讯作者单位：苏黎世联邦理工学院DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-022-04875-y主要内容：多年来，癌症一直是对人类健康的最大威胁之一。尽管在临床护理和癌症生物学领域有许多发现和许多进展，但我们对这种疾病的关键知识差距仍有待解决。在癌症发展过程中发生的许多现象中，最重要的可能莫过于被称为转移的过程，通过这个过程，癌症从它的原生组织扩散到身体的其他地方生长。作者研究表明癌症扩散的侵略性在睡眠期间可以发生变化。

人们对原发性肿瘤产生四氯化碳的动态变化知之甚少。普遍的理论认为，这些细胞被持续释放到血液中。作者提供的证据表明，CTC的释放反而与我们的睡眠周期有关。在整个24小时内，我们的身体经历了一系列的精神和身体变化，这些变化与我们每天的睡眠-觉醒周期相关，这被称为昼夜节律。褪黑激素（用于管理睡眠）和皮质醇（用于帮助控制血糖水平）等激素的调节是这个周期的一个关键功能。昼夜节律的破坏与一系列的慢性疾病有关，包括癌症。以前的流行病学和实验研究表明，昼夜节律可以影响癌症的发展，作者现在提供了一个关于昼夜节律如何直接影响癌症传播的视角。作者的研究表明，昼夜节律可能与原发肿瘤的四氯化碳释放有关。作者收集了30名乳腺癌患者的血液样本，分别在凌晨4点和上午10点取样，这两个时间段分别代表身体的 "休息 "和 "活跃 "阶段。令人吃惊的是，他们发现所有获得的CTC中超过78%来自休息阶段的样本。为了测试与这些数据一致的结果是否可以使用另一个系统获得，作者使用一系列有代表性的小鼠模型进行了类似的实验。动物体内的CTCs水平呈震荡状态，在小鼠静止时达到峰值。作者监测了通过不同手段破坏小鼠昼夜节律时的四氯化碳水平，包括用褪黑激素治疗和改变光周期；他们还监测了经基因改造后昼夜节律被破坏的小鼠的水平。在每个模型中，研究结果都与作者之前的结果一致。小鼠在休息时四氯化碳水平最高。对于基因小鼠来说，其水平低于对照动物的水平。

CTCs的上升并不一定意味着一个人的癌症会进展并成功扩散到第二位置。大多数CTCs在血液循环中死亡，这表明只有这些细胞中特别具有侵略性的子集才有在次要部位形成肿瘤的倾向（转移）。作者分析了静止期和活跃期CTCs之间的差异，并量化了它们的转移能力。利用他们的小鼠模型，作者采取了静止期和活动期的CTCs，并在动物昼夜周期的不同阶段将它们注射到健康、无肿瘤的小鼠体内。令人震惊的是，作者发现来自休息期的CTCs不仅比活动期的CTCs更积极地形成肿瘤，而且在注射到休息期小鼠体内时比注射到活动期小鼠体内更容易形成肿瘤。

作者使用一种称为单细胞RNA测序的技术评估了细胞中的基因表达。这有助于他们了解驱动静止期CTCs侵略性的分子机制。单细胞RNA测序提供了一种在单细胞水平上跟踪RNA的方法，这对于试图了解癌细胞群体中的细微差别是非常有用的。众所周知，这种差异有助于推动晚期癌症的发生。在来自静止期的CTCs中，作者发现与细胞增殖相关的基因的表达明显上升。相比之下，在活动期的四氯化碳中，他们发现与蛋白质合成有关的基因的表达增加。作者还发现在静止期从原发性肿瘤中提取的细胞中与增殖有关的基因表达上调；上调的模式与作者在CTCs中发现的一致。最后，作者发现，在通过控制与该日周期相关的激素来改变其昼夜节律的小鼠模型中，CTCs中的细胞增殖模式与强加的昼夜周期所预期的一致。这些结果共同描绘了一幅非凡的画面，表明CTC生物学如何在24小时内对身体的节律作出反应而变化。

作者的工作对CTC研究领域和临床的癌症治疗有着惊人的影响。作者评估了人类乳腺癌，看看这些结果是否适用于其他类型的肿瘤将是有趣的。CTC动态的时间依赖性可能会改变医生评估和治疗病人的方式。指明CTC在静止期增殖和释放的数据表明，医生可能需要更有意识地在何时进行特定治疗。然而，本研究中的大部分研究是使用小鼠模型进行验证的。因此，在将任何对昼夜节律的考虑纳入标准实践之前，这些发现将需要通过大规模的临床试验来检验。所提出的证据表明，要想充分了解癌症转移的动态，可能需要采取更全面的方法来研究CTCs，包括利用连续的体内监测技术。基于血液的生物标志物研究的新篇章现在可以开始了--考虑到各种调节器，如激素，如何影响癌症的增殖和扩散。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-022-04875-y

转自：医学科研小坑

如有侵权，请联系本站删除！