背景
胆汁淤积性肝损伤触发由枯否细胞 (KCs)、肝星状细胞 (HSCs) 和其他免疫细胞协调的伤口愈合反应，导致胆管周围纤维化和疾病进展。炎症是中枢性的，特别是由细菌成分从肠道转移到肝脏，与 toll 样受体 (TLR) 结合介导的炎症。髓样细胞 2 (TREM-2) 上表达的触发受体抑制 TLR 介导的信号传导，并在肝细胞损伤和癌发生中发挥保护作用。本研究旨在评估 TREM-2 在胆汁淤积中的作用。
简介
2022年6月21日，来自西班牙多诺斯蒂亚大学医院的Ibone Labiano及其团队在J Hepatol (IF: 20.582)杂志上发表名为TREM-2 plays a protective role in cholestasis by acting as a negative regulator of inflammation的研究[1]。
研究亮点
1、TREM-2在PBC、PSC患者及胆汁淤积性肝损伤小鼠肝脏中表达上调。
2、Trem-2-/-小鼠对实验性胆汁淤积表现出加剧的炎症反应。
3、UDCA通过TREM-2介导KCs的抗炎作用。
4、TREM-2 是胆汁淤积患者的新治疗靶点。
主要结果
PBC 和 PSC 患者肝脏中 TREM-2 表达上调，与疾病进展标志物呈正相关
与肝硬化（具有不同病因）或正常对照肝组织相比，研究队列 1 的 PBC 或 PSC 患者的肝脏中发现 TREM-2 mRNA 水平增加（图 1A）。此外，将 PBC 和 PSC 患者样本分组时，TREM-2 表达与胆汁淤积和巨噬细胞标志物呈正相关。在此，TREM-2 表达与促炎细胞因子白细胞介素 6 (IL6)、8 (IL8) 和 33 (IL33)、巨噬细胞标志物分化簇 68 (CD68) 和分化簇 9 (CD9) 相关，以及作为纤维化胶原蛋白 1 A 1 型（COL1A1）的标志物（图 1B）。
图1. 研究队列中胆汁淤积患者肝脏中TREM-2 mRNA表达
TREM-2保护小鼠肝脏免受梗阻性胆汁淤积
为了阐明 TREM-2 在胆汁淤积中的作用，对 WT 和 Trem-2 缺陷小鼠（Trem-2-/-）进行 BDL 或对照假手术，并在手术后 7 天处死（图 3A）。BDL后各基因型之间的血清碱性磷酸酶（ALP）、胆红素、ALT和AST水平没有变化。然而，与经受 BDL 的 WT 小鼠相比，H&E 染色显示 Trem-2-/-肝脏中的肝细胞坏死区域增加（图 3B）。通过免疫组织化学 (IHC) 和免疫印迹法测定两种基因型在BDL条件下的细胞凋亡水平较低。然而，与对照动物相比，BDL后 Trem-2-/-小鼠表现出坏死性凋亡的主要标志物受体相互作用蛋白激酶 3 (RIP3) 表达增加的显著趋势，以及主要坏死性凋亡效应子、混合谱系激酶结构域如假激酶 (MLKL) 的磷酸化形式显著升高（图 3C）。
图3. WT 和 Trem-2-/-小鼠对 BDL 的肝细胞死亡和炎症反应
UDCA 通过 TREM2 依赖性机制调节 KCs 中 LPS 引发的炎症反应
关于UDCA在肝脏，特别是非实质肝细胞中的分子作用机制，目前仍知之有限。因此，我们评估了LPS、UDCA或LPS联合UDCA对从WT小鼠分离的原代KCs中Trem-1和Trem-2表达的影响。与LPS孵育上调了KCs中促炎受体Trem-1的表达，同时降低了抗炎受体Trem-2的表达 (图8A)。有趣的是，仅UDCA就发挥了相反的作用，从而降低了Trem-1并增加了Trem-2的表达。重要的是，与单独用LPS孵育的KCs相比，UDCA抵消了LPS对KCs中Trem-1和Trem-2诱导的效应，降低了Trem-1并增加了Trem-2表达 (图8A)。重要的是，这种效应是UDCA特有的，因为胆酸 (CA)或牛磺酸结合形式的CA (牛磺胆酸，TCA)或UDCA (牛磺脱氧胆酸，TUDCA)都不会影响Trem-1和Trem-2的LPS依赖性调节。
图8. UDCA 单独和 LPS 孵育对原代培养的小鼠 KCs 的影响
结论及展望
TREM-2作为胆汁淤积期间炎症的负性调节因子，代表了一种新的潜在治疗靶点。
原文链接
https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(22)00372-5/fulltext
参考文献
1.Labiano Ibone,Agirre-Lizaso Aloña,Olaizola Paula et al. TREM-2 plays a protective role in cholestasis by acting as a negative regulator of inflammation.[J] .J Hepatol, 2022, undefined: undefined.
转自：医学科研小坑
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