中药提取物受欢迎1区if7+:中科院等揭示淫羊藿次苷I治疗癌症潜力通过抑制犬尿氨酸-AhR通路阻断肿瘤免疫逃逸实现

【写在前面】：本期推荐的是由武汉国家磁共振中心-精密测量科技创新研究院、中国科学院大学、广东金骏康生物技术有限公司、华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心等研究团队合作近期发表于Biomedicine & Pharmacotherapy (IF7.419）的一篇文章，揭示淫羊藿次苷I- 一种新型犬尿氨酸-AhR 通路抑制剂，具有通过阻断肿瘤免疫逃逸来治疗癌症的潜力。

【期刊简介】

该期刊2021年01月发布的2020版：预警等级：中，影响因子节节攀升

【题目及作者信息】

Icariside I – A novel inhibitor of the kynurenine-AhR pathway with potential for cancer therapy by blocking tumor immune escape

【摘要】（阅读原文为主）

背景：虽然针对PD-1/PD-L1等免疫检查点的治疗性抗体在临床肿瘤患者中取得了前所未有的成功，但仍有许多患者对免疫检查点阻断（ICB）无效或反应有限。仍需要发现包括天然小分子在内的癌症免疫治疗的新策略。

方法：由于淫羊藿属中的含量极低，我们首先构建了微生物细胞工厂，酶促生物合成淫羊藿中的天然黄酮淫羊藿次苷I。结合基于MS 的靶向代谢组学、流式细胞仪分析和生物测定，随后在体内和体外研究了淫羊藿次苷I的治疗潜力。

结果：我们发现淫羊藿次苷I显著下调了肿瘤细胞和荷瘤小鼠中犬尿氨酸、犬尿酸和黄尿酸等一系列中间代谢物以及与犬尿氨酸-AhR 通路相关的关键酶。在体内，口服淫羊藿次苷I下调 SLC7A8 和 PAT4 转运蛋白和 AhR，从而抑制 CTL中的核 PD-1。此外，淫羊藿次苷I显著上调荷瘤小鼠外周血和肿瘤组织中的 CD8 + T 细胞。因此，CD8 + T 细胞分泌的干扰素-γ (IFN-γ) 通过激活 JAK1-STAT1 信号传导抑制肿瘤生长，从而诱导肿瘤细胞凋亡。

结论：这些结果表明，淫羊藿次苷I可以通过阻断犬尿氨酸-AhR 通路和肿瘤免疫逃逸，成为一种有效的肿瘤免疫治疗小分子药物。

图文摘要
【前言】淫羊藿苷是淫羊藿的主要活性成分，被称为亚洲国家常用的传统植物药。淫羊藿苷及其衍生物主要负责抗骨质疏松症、抗炎和抗肿瘤作用的生物活性。例如，淫羊藿苷具有抗肿瘤免疫活性，可通过 IL-6/JAK2/STAT3 通路有效用于晚期肝细胞癌 (HCC) 的免疫治疗。淫羊藿苷还通过增加 CD8 + T细胞浸润和降低髓源性抑制细胞 (MDSC) 的频率而表现出抗肿瘤免疫活性。据报道，淫羊藿次苷I通过靶向多种信号通路诱导各种人类癌细胞系的细胞凋亡，例如环氧合酶-2/前列腺素E2 (COX-2/PGE2)。淫羊藿次苷I 可通过抑制 COX-2/PGE2通路用于人类PC-3前列腺癌治疗。到目前为止，关于淫羊藿次苷I的生物学功能的研究较少，这可能是由于其在淫羊藿中的含量低。然而，据我们所知，由于淫羊藿中含量极低，如何大规模生产淫羊藿次苷I以及通过与Kyn-AhR通路相互作用进行癌症免疫治疗的分子机制仍然很大程度上未知。在这项研究中，我们发现了一种新型的Kyn-AhR通路小分子抑制剂，淫羊藿中的淫羊藿次苷I，适用于局部癌症免疫治疗，其中淫羊藿次苷I在体外显著抑制Kyn-AhR-p27 级联和随后的肿瘤细胞免疫逃逸，体内。淫羊藿次苷I显著上调外周血和肿瘤组织中的多种淋巴细胞，包括CD4 +T细胞和CD8 +T细胞以及肿瘤微环境中相关免疫因子和趋化因子的表达。因此，CD8 +T 细胞产生的大量IFN-γ信号通过激活JAK1-STAT1 信号通路抑制肿瘤生长。这些体外和体内结果表明，淫羊藿次苷I通过阻断 Kyn-AhR 通路和肿瘤免疫逃逸，在靶向肿瘤免疫治疗方面具有巨大潜力。
【结果部分】1.通过全细胞催化大量生产淫羊藿次苷I。

2.淫羊藿次苷I剂量依赖性地抑制B16F10黑色素瘤的体内生长。

3.淫羊藿次苷I调节荷瘤小鼠外周血的全身免疫。

4.淫羊藿次苷I调节荷瘤小鼠肿瘤组织中的TME。

5.淫羊藿次苷I在体内显著抑制Kyn-AhR通路。

6.淫羊藿次苷I在体外显著抑制Kyn-AhR通路。

7.淫羊藿次苷I通过激活JAK1-STAT1通路，显著阻断肿瘤免疫逃逸，诱导肿瘤细胞凋亡。

【结论与讨论】

      据我们所知，这是第一项利用微生物细胞工厂提供酶促生物合成技术的研究，用于大规模生产淫羊藿次苷 I（淫羊藿中含量极低的活性成分），以满足实验和临床需求。更重要的是，首次系统探索了淫羊藿苷I的免疫抗肿瘤分子机制，通过该机制，淫羊藿次苷I显著抑制Trp-Kyn-AhR-p27级联反应，成功阻断了IFN-γ诱导的肿瘤免疫逃逸。淫羊藿次苷I通过改善细胞毒性CD8 + T细胞强烈增强全身免疫，其产生许多IFN-γ信号激活JAK1-STAT1通路，从而诱导肿瘤细胞凋亡。这些发现表明，淫羊藿次苷I 可能被开发为一种有效的小分子药物，用于治疗靶向 Kyn-AhR 通路的肿瘤免疫治疗。

转自：如沐风科研

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