Nat Commun | 广州医科大学李锋/唐小平/刘晋新发现灭活疫苗接种可明显降低新冠病毒Delta变异株突破性感染的肺部损伤

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新冠病毒不断变异，造成全球范围内疫情不断出现。一方面是因为新突变株逃逸了疫苗引起的免疫保护，突破性感染病例快速增加；另一方面原因是随着接种后的时间延长，疫苗抗体水平极大降低。疫苗的有效性受到很大质疑，人们对疫苗接种效果和必要性产生了迟疑。WHO数据显示，确诊患者的住院率仍保持稳定，死亡率没有显著增加，这表明疫苗接种减轻了疾病严重程度，降低了突破性感染相关的死亡率。因此，对接种疫苗个体突破性感染的临床特征，以及疫苗在突破性感染中发挥的保护作用有必要进行深入的研究。

2022年7月9日，广州医科大学附属市八医院李锋研究员、唐小平教授、刘晋新教授团队在Nature Communications上发表题为 “Clinical characteristics and immune profile alterations in vaccinated individuals with breakthrough Delta SARS-CoV-2 infections  ”的研究论文。该研究全面分析了接种一剂或两剂灭活疫苗的Delta VOC突破感染患者的临床特征和免疫谱变化，发现尽管病毒复制水平很高，但两剂疫苗可以保护患者肺部免受 Delta 病毒攻击并减少病毒引起的炎症反应。

2021年5月21日广州爆发了我国第一次 Delta VOC感染导致的本地传播。当时正是中国开始全民疫苗接种的开始阶段，患者中有疫苗接种者和非疫苗接种者，为研究灭活疫苗在突破性感染中的保护作用提供了可能性。研究者首先回顾性地研究了157例本地确诊患者，根据最早期政策，只有18-59岁人群才符合接种条件，因此本研究仅纳入18-59岁患者进行分析，包括未接种疫苗组35例，接种1剂组22例，接种2剂组13例。在这三组中性别、年龄等人口统计学资料和发热、咳嗽、咳痰、咽痛、呼吸困难、呕吐、头痛、腹泻、疲劳等临床特征未发现显著差异，说明三组之间可以直接进行后续分析。随后，研究者评估了灭活疫苗接种能否降低突破性感染者病毒浓度和加速病毒清除。遗憾的是，灭活疫苗接种未能降低病毒峰值浓度，也未能加速晚期残余病毒清除（图1）。但可喜的是，完整两剂疫苗接种可以加速中期病毒下降（图1d）。鉴于该临床研究中执行《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（第八版）》中核酸检测阴性出院的标准，在缩短住院时长上无差异，如果参考2022年3月份《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（第九版）》中Ct>35即可出院的标准，疫苗接种可以缩短住院天数。图1.SARS-CoV-2 Delta VOC病毒载量特征。（摘自Nat Commun 2022, 13,3979 ）接着，研究者分析了灭活疫苗接种对突破感染者肺部损伤的保护作用。通过人工智能重建出病毒感染的肺部三维模型，准确计算了肺部磨玻璃样阴影占全肺的炎症体积比。发现，与未接种组(5.77% (1.45–19.0%))和1剂组(3.34% (1.83–9.70%))相比，2剂组（0.298% (0–2.36%)）的肺炎峰值显著降低；2剂组10 (8–14)天的肺炎吸收时间比未接种组16 (14–19)天提前约6天（图2）。因此，2剂疫苗接种显著减轻了Delta VOC突破性感染患者的肺部炎症，加速康复。

图2. SARS-CoV-2 Delta VOC 感染后肺炎的变化。（摘自Nat Commun 2022, 13,3979）最后，研究者从细胞因子和转录组两个方面分析了2剂疫苗接种保护作用的机制（图3）。一方面，利用Olink炎症因子检测了血清中92个细胞因子的动态变化特征。发现，2剂疫苗接种，显著降低了感染5天内血清中 CXCL10、CXCL11、IFN-γ 和 MCP-2水平。另一方面，利用转录组测序分析了感染5天内外周血PBMC基因表达差异。发现， 2剂组更靠近健康对照组，而未接种组和1剂组更接近，且均远离健康对照组和2剂组。在1034个差异基因绘制的个体基因表达谱热图中，主要分成了4个聚类群，病毒感染主要引起聚类1基因的表达上调，尤其在未接种组和1剂组，而2剂组的表达谱与健康对照组更相似。基因富集分析结果显示先天免疫反应和干扰素通路被下调。研究结果表明，疫苗接种者形成的免疫记忆在遇到病毒侵犯时，可迅速调集免疫系统，形成病毒特异性的控制能力，避免大面积免疫激活。图3.血浆炎性细胞因子和PBMC基因表达的变化。（摘自Nat Commun 2022, 13,3979）综上所述，该研究对 Delta VOC 突破性感染的深入分析表明，事先疫苗接种可以显著减轻异源SARS-CoV-2病毒感染引起的肺炎，并降低由病毒引起的炎症反应，提示当前的疫苗接种计划可能有助于保护整个人群，避免感染其他异源SARS CoV-2变异株后出现严重症状。广州医科大学附属市八医院李锋研究员、唐小平教授、刘晋新主任为该研究的共同通讯作者。广州医科大学附属市八医院范庆红、石静蓉、杨彦鸿、唐国芳、蒋梦玲、李姣姣为该研究的共同第一作者。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-31693-7

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