Hepatology | 山东大学梁晓红/李涛发现线粒体代谢在抗肿瘤免疫起重要作用

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自然杀伤 (NK) 细胞是肿瘤免疫监视的关键参与者，代谢适应控制着它们的命运和功能状态。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 已成为连接细胞代谢和信号转导的重要因素。

2022年7月11日，山东大学梁晓红及李涛共同通讯在Hepatology （IF=17）在线发表题为“NAD+ salvage governs mitochondrial metabolism invigorating NK cell anti-tumor immunity”的研究论文，该研究发现NAD+ 水平在活化的 NK 细胞中升高。NAD+ 补充剂不仅增强了细胞因子的产生和细胞毒性，而且还提高了 NK 细胞的增殖和活力。有趣的是，补救途径参与维持活化的 NK 细胞中的 NAD+ 稳态。对 NAD+ 补救途径中的限速酶烟酰胺磷酸核糖转移酶 (NAMPT) 进行基因消融或药理学阻断显著破坏了 NK 细胞的活力和功能。

从机制上讲，NAD+ 回收决定了线粒体稳态和氧化磷酸化活性，以支持 NK 细胞的最佳功能。然而，在人肝细胞癌 (HCC) 组织中，NAMPT 表达和 NAD+ 水平在肿瘤浸润性 NK 细胞 (TINK) 中显著下调，这与患者存活率呈负相关。并且，肿瘤微环境中的乳酸积累至少部分负责 NAMPT 在 NK 细胞中的转录抑制。此外，NK细胞中Nampt的缺乏加速了HCC和黑色素瘤的生长。补充 NAD+ 前体烟酰胺单核苷酸 (NMN) 可显著改善小鼠和人类细胞衍生异种移植物中的 NK 抗肿瘤反应。总之，这些发现揭示了 NAD+ 挽救是 NK 细胞稳态和功能的重要因素，这表明了一种振兴基于 NK 细胞的免疫疗法的潜在策略。

自然杀伤 (NK) 细胞是重要的效应淋巴细胞，可以消除病毒感染或转化的细胞。很明显，活化的 NK 细胞在细胞代谢方面发生了重大变化，以满足特定的能量和生物合成需求。研究报告称，NK 细胞利用葡萄糖作为其主要代谢燃料，而升高的葡萄糖代谢对其最佳效应功能至关重要，包括细胞因子分泌和细胞毒活性。活化的 NK 细胞不仅具有由糖酵解酶和葡萄糖转运蛋白表达增加所支持的糖酵解增强，而且还具有增加的基础氧化磷酸化 (OxPhos) 速率和伴随线粒体质量增加的最大呼吸能力。事实上，NK 细胞在肿瘤微环境 (TME) 中经历的代谢不足，包括抑制糖酵解和线粒体功能障碍，已被证明会削弱其对癌症的免疫监视，并与增强的肿瘤生长和转移有关。引人注目的是，使用表达 IL-21 的饲养细胞的具有代谢灵活性的武装 NK 细胞缓和了它们在 TME 中的肿瘤杀伤活性。这些表明 NK 细胞的代谢适应不仅促进其强大的效应反应，而且是 NK 细胞靶向治疗的一个可调点。然而，NK细胞活化过程中的代谢调控网络及其潜在机制仍然很大程度上未知。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 已成为一种重要的辅助因子，可以接受来自代谢过程（糖酵解、三羧酸循环和脂肪酸氧化等）的高能电子并形成 NADH，然后将其通过电子传递链以形成三磷酸腺苷。除此之外，NAD+ 还可作为多种酶的底物，包括去乙酰化酶、PARP、CD38、SARM1、ART，并参与细胞过程的多个方面。因此，NAD+ 被称为连接细胞代谢和信号转导的中心枢纽。文章模式图（图源自Hepatology ）
为了满足这些功能需求，NAD+ 池由 NAD+ 回收和生物合成忠实维护。从 NADH 中回收 NAD+ 可以通过线粒体电子传递链 (ETC) 或通过催化反应来完成，例如将丙酮酸转化为乳酸、α-酮丁酸转化为 α-羟基丁酸、草酰乙酸转化为苹果酸。同时，哺乳动物细胞通过三种途径合成 NAD+：色氨酸从头途径；来自膳食烟酸 (NA) 和烟酸单核苷酸 (NaMN) 的 Preiss-Handler (PH) 途径；以及来自烟酰胺（NAM）或烟酰胺核苷（NR）的补救途径。然而，在衰老和几种病理状况下，NAD+ 体内平衡经常因 NAD+ 生成减少或消耗增加而受到破坏。因此，人们提出了所谓的NAD+ 促进疗法作为人类疾病的治疗方法，从而引发了人们对NAD+ 代谢生物学的更强烈兴趣。最近的研究结果开始揭示NAD+ 代谢在调节免疫反应中的作用。 对 T 细胞中 NAD+ 代谢的研究表明，NAD+ 矛盾地调节了 CD4+ T 细胞的凋亡和分化，并阻止了实验性自身免疫性脑脊髓炎 (EAE) 的进展。相比之下，NAD+ 补充或阻断 NADase CD38 大大增强了混合 Th1/17 细胞或 CAR-T 细胞的抗肿瘤活性。 对于巨噬细胞，NAD+ 补救途径支持糖酵解能力以响应脂多糖 (LPS) 的炎症激活，而通过从头途径产生的 NAD+ 细胞自主生成保护了巨噬细胞中的线粒体稳态，并与它们在消炎和衰老方面的活性相关。 迄今为止，NAD+ 代谢是否参与NK细胞活化仍不清楚。在这里，该研究发现 NAD+ 水平在细胞因子或激活受体介导的 NK 细胞激活中升高。挽救途径对于维持活化 NK 细胞中的 NAD+ 水平至关重要，从而支持线粒体稳态、NK 细胞的命运和效应功能。最有趣的是，肿瘤浸润性 NK 细胞 (TINK) 中受损的 NAD+ 挽救与患者存活率低相关，而补充 NAD+ 前体 NMN 可显著促进人和小鼠 NK 细胞的抗肿瘤活性。这些发现表明，NAD+ 稳态是 NK 细胞存活和最佳功能的先决条件，并将补充 NAD+ 确定为增强基于 NK 细胞的免疫疗法的有前景的策略。
参考消息：https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.32658

转自： iNature

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