STTT︱吉林大学刘明远团队联合国内多家单位合作研发高效价马抗新冠病毒免疫球蛋白

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新冠病毒爆发早期，多名新冠肺炎康复者纷纷捐献恢复期血浆，为战“疫”贡献自己的一份力量，恢复期血浆是一种针对新冠病毒肺炎安全有效的血浆疗法，但由于难以从大量恢复期患者中获得足够数量和高滴度的血浆，该方案难以广泛推广应用。动物源性的高免血清尤其是马抗血清，因其可快速大规模制备和效价高等优点，自上个世纪开始就已被广泛应用于病原或毒素的预防与治疗如狂犬病病毒、蛇毒毒素、破伤风毒素等。

2022年7月7日，吉林大学人兽共患病研究所和动物医学学院的刘明远团队、军事科学院军事兽医研究所的金宁一团队、中国医学科学院医学生物学研究所的谢忠平团队、华中科技大学宁琴团队、玉溪九洲生物技术有限责任公司黄镇及李景玉团队、内蒙古民族大学孙树民等团队合作在国际学术期刊Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=38）在线发表了题为“Rapidly developable therapeutic-grade equine immunoglobulin against the SARS-CoV-2 infection in rhesus macaques”的研究论文，研制的治疗级马抗不仅在体外可以有效中和原始毒株和多种主要变异毒株，并且在非人灵长类恒河猴中具有显著的抗新冠病毒感染疗效。

根据世界卫生组织标准化指南，马抗可以快速开发并大量制备成针对多种感染性疾病的治疗性抗体。因此作者认为马抗可望在新冠肺炎治疗中发挥独特作用，尤其在大流行期。本该研究中，通过靶向新冠病毒进入宿主细胞所必需的受体结合域（RBD）联合弗氏佐剂免疫马匹，每7天免疫一次（图1a），经过活病毒中和实验监测马血清中的中和效价，发现在免疫后21天即可获得具有高中和效价的血清，35天达到最高效价时（1:12000），即可开始大量收集马血清。按照2015年版《中国药典》中描述的生产和质量标准，进一步制备了马抗体衍生的F(ab’)2片段，可获更高的活病毒中和效价（1:32000，图1b），比康复者血浆中和效价（1:40-1:80）高400-800倍。恒河猴的新冠病毒感染模型的治疗试验证实F(ab’)2可显著降低体内病毒载量（图1c-e），改善大脑局部出血的病理损伤（图1h）。并且所有接受治疗的动物并未表现出明显的心理和饮食变化（图1f，g），F(ab’)2对动物的体重和体温没有影响，证明F(ab’)2具有良好的安全性。

各种变异毒株的在世界各地相继流行，尤其奥密克戎毒株展现出极强的免疫逃避能力，使基于原始毒株研发的现有疫苗和药物尤其单抗的效果大打折扣，本研究针对原始毒株RBD制备的F(ab’)2对阿尔法株、贝塔株、德尔塔株及奥密克戎株仍有一定的中和能力，但均出现了降低或明显降低，中和效价分别只有针对原始毒株的57.23%, 14.31%, 36.06%与 3.12%（图1i）。

图1 马抗F(ab’)2抗新冠病毒感染作用（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）

相较于目前使用康复者血浆治疗，使用马抗血清治疗有两大明显优势。第一，由于康复者血清或血浆的来源有限，马抗血清可解决此难题。第二，不同于康复者，马匹可以通过人为多次免疫获得高极限抗体效价，因此最大限度减少治疗所需用量。这两大优势保障了马抗血清可源源不断地满足烈性传染病暴发时的海量需求。据此马抗血清亦已被世界各国广泛应用于治疗诸多感染性疾病，尤其是病毒性疾病和毒素抗血清的制备与生产。比如目前被多国批准使用的医用破伤风抗毒素、抗狂犬病血清、抗肉毒毒素及蛇毒血清等均由马匹制备。马抗血清的制备与生产，技术成熟且工艺规范。马抗用于治疗新型冠状病毒病在很大程度上相当于老药新用，与目前大量使用的其它马抗血清的唯一不同点只是免疫抗原的不同。治疗用马抗的使用不仅可缩短新药研发时间，同时可避免新发药物的诸多不确定性。

因可快速大量制备和成本低，马抗新冠病毒血清不仅有望应用于重症及危重症治疗，也有望用于轻症患者、疑似患者及密切接触者的治疗与预防性治疗，从而降低重症转化率及病毒传播风险。当前以色列等国亦正在加紧马抗血清的相关研制，阿根廷已作为紧急批准药物用于临床治疗。目前在疫苗与药物研制方面虽有诸多利好，但面对新冠病毒的高度与快速变异，研发的速度似乎永远追不上病毒快速变异的脚步。马抗不仅可快速制备性，同时可避免抗体依赖增强效应（ADE）风险（马抗的Fc片段不仅已被切除，且人免疫细胞Fc受体不识别马抗的Fc片段）。“马抗”作为经典特效药物或制剂，不失为治疗快速变异新冠病毒的一个重要选项并将受到越来越高的重视。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41392-022-01095-8

转自： iNature

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