Nature Genetics | 浙江大学郭国骥/韩晓平使用单细胞测序技术系统识别细胞命运调节程序

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Waddington的表观遗传景观是一个经常用来说明细胞分化的隐喻。单细胞基因组学的最新进展正在改变我们对Waddington景观的理解，但细胞命运决定的分子机制仍然知之甚少。

2022年7月11日，浙江大学郭国骥及韩晓平共同通讯在Nature Genetics（IF=41）在线发表题为“Systematic identification of cell-fate regulatory programs using a single-cell atlas of mouse development”的研究论文，该研究在单细胞水平的发育过程中构建了小鼠谱系分化的细胞景观，并描述了细胞类型成熟期间的谱系常见和谱系特异性调节程序。该研究还发现了在无脊椎动物和脊椎动物发育过程中广泛活跃的谱系共同调控程序。

特别是，该研究将 Xbp1 鉴定为跨不同物种的细胞命运决定的进化保守调节剂。该研究证明了 Xbp1 转录调控对于稳定各种小鼠细胞类型的基因调控网络很重要。总之，该研究结果为细胞基因调控程序提供了遗传和分子方面的见解，并将作为进一步促进对细胞命运决定的理解的基础。

另外，2020年3月25日，浙江大学郭国骥及韩晓平共同通讯在Nature 在线发表题为“Construction of a human cell landscape at single-cell level”的研究论文，该研究使用单细胞mRNA测序来确定所有主要人体器官的细胞类型组成，并构建了针对人类细胞景观（HCL）的方案。该研究揭示了尚未被很好表征的许多组织的单细胞层次结构。该研究建立了“单细胞HCL分析”管道，可帮助定义人体细胞身份。最后，该研究对人和老鼠的景观进行了单细胞比较分析，以揭示保守的遗传网络。该研究发现，干细胞和祖细胞表现出很强的转录随机性，而分化的细胞则更为明显。该研究为人类生物学提供了宝贵的资源。

多细胞生物发育过程的稳健性表明，有一个专门的调控程序来控制细胞命运决定的轨迹。根据 Waddington 的表观遗传景观理论，分化的细胞类型源自不稳定的干/祖细胞状态，最终落入稳定的细胞命运。源自单细胞数据的状态流形的新兴概念进一步增强了对谱系进展的理解。状态流形作为Waddington景观的更通用和数据驱动的表示，反映了细胞命运决策的高维性质，并提供了动态细胞轨迹的高分辨率描述。这些状态流形背后的基因调控程序是什么？它们是如何监管的？这是困扰该领域工作人员的两个核心问题。实验和生物信息学分析工作流程概述（图源自Nature Genetics ）众所周知，转录因子 (TF) 和基因调控网络 (GRN) 可以控制细胞命运的决定。例如，GATA1/PU.1 系统在造血分化过程中在红细胞/巨核细胞和骨髓谱系之间进行二元选择，而 MyoD 系统在发育和转分化过程中的肌源性细胞谱系规范中发挥着关键作用。Oct4-Cdx2 在胚胎发生过程中决定内细胞团和滋养外胚层细胞。这些研究证明了谱系特异性转录调控在不同细胞系统中的重要性。然而，这些对细胞类型调控网络模块的重点分析无法提供对有机体发育过程中复杂 GRN 运行的全局视图。随着单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 的突破，各个发育阶段的单细胞图谱已在生物体水平上进行了分析。单细胞数据集为系统地揭示细胞命运调控程序的性质提供了前所未有的机会。多谱系、多物种、细胞命运基因调控模块的系统和全局视图可以帮助研究人员了解细胞谱系规范和成熟。跨物种状态流形景观示意图（图源自Nature Genetics ）在本研究中，通过多谱系和跨物种分析确定了谱系共同和谱系特异性调节程序的分子含量。该研究构建了一个时间序列的小鼠细胞分化图谱 (MCDA)，以揭示控制细胞命运决定的 GRN。该研究在大多数谱系中描述了熵降低和复杂性降低的一般特征以及发展。通过跨物种分析，该研究确定了细胞分化的保守特征，其中之一是核糖体基因在干/祖细胞中普遍高水平表达。重要的是，该研究通过实验验证了 Xbp1 作为一种谱系常见的主调节器，它参与了小鼠的核心命运决定回路。总之，该研究结果为细胞基因调控程序提供了遗传和分子方面的见解，并将作为进一步促进对细胞命运决定的理解的基础。
参考消息：https://www.nature.com/articles/s41588-022-01118-8

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