Gut（IF=32）| 新的思路！赵方庆/魏泓开发靶向菌肠脑轴的新型减肥多肽药物

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肥胖流行及其代谢并发症仍然是主要的全球公共卫生威胁，有效的治疗方法有限，尤其是可以口服的药物。肽是一类很有前途的分子，因其在医学和生物技术中的应用而受到越来越多的关注。

2022年7月8日，中国科学院北京生命科学研究院赵方庆与陆军军医大学魏泓共同通讯在Gut（IF=32）在线发表题为“A novel peptide protects against diet-induced obesity by suppressing appetite and modulating the gut microbiota ”的研究论文，该研究设计了一种名为 D3 的 9 氨基酸肽，并将其口服给药于无菌 (GF) 小鼠和野生型 (WT) 小鼠、大鼠和猕猴。评估了 D3 对体重和其他基础代谢参数的影响。在用 D3 处理的 WT (12%) 和 GF (9%) 小鼠中均观察到显著的体重减轻。D3 改善了瘦素抵抗并上调了通过 UGN-GUCY2C 内分泌轴抑制食欲的尿鸟苷 (UGN) 的表达。在饮食诱导的肥胖大鼠和猕猴模型中也发现了类似的效果。此外，在 D3 处理后，肠道 Akkermansia muciniphila 的丰度通过 IFNγ-Irgm1 轴增加了约 100 倍，这可能通过下调 Cd36 进一步抑制脂肪吸收。

总之，该研究结果表明D3 作为一种无毒的生物活性肽，是一种对抗饮食引起的肥胖的新型候选药物。针对 UGN-GUCY2C 内分泌轴可能代表治疗肥胖的治疗策略。

另外，2022年4月6日，北京大学赵扬玉，魏瑗及中国科学院北京生命科学研究院赵方庆共同通讯在Gut在线发表题为“Unfavourable intrauterine environment contributes to abnormal gut microbiome and metabolome in twins ”的研究论文，该研究分析并比较了 150 对双胞胎新生儿的肠道微生物定植情况，根据他们的绒毛膜性和胎儿出生体重的不一致将其分为四组。与选择性 FGR 相关的不利宫内环境因素在提高细菌多样性和改变早期肠道微生物群组成的作用中占主导地位，并且这种影响与双胞胎中选择性 FGR 的严重程度呈正相关。在选择性 FGR 的背景下，遗传因素对肠道微生物的影响会减弱。具有选择性 FGR 和粪便代谢改变的双胞胎新生儿肠道菌群失调的特点是肠球菌和不动杆菌的丰度降低，蛋氨酸和半胱氨酸水平下调。相关性分析表明，生命早期粪便半胱氨酸水平与婴儿的身体和神经认知发育呈正相关。总之，该研究发现菌群失调和显著的代谢改变与受不利宫内环境影响的选择性 FGR 相关，强调了失调对长期神经行为发育的可能影响（点击阅读）。

根据世界卫生组织的数据，2016 年有 6.5 亿成年人患有肥胖症，到 2020 年有 3900 万 5 岁以下儿童超重或肥胖。肥胖症正在成为一种全球流行病，并且由于其相关的高风险发展为非传染病，包括 2 型糖尿病、心血管疾病、中风、癌症和抑郁症。肥胖还与预期寿命缩短、发病率和死亡率增加以及医疗保健系统的经济负担有关。已经制定了各种策略来对抗肥胖和超重状况，特别是通过减少能量摄入或提高代谢消耗率。然而，最近的研究发现，过度的饮食干预可能导致身心健康障碍，这进一步增加了对有效、安全和可接受的治疗选择的需求。大量研究表明，肥胖的人类和小鼠的肠道微生物群发生了改变，多样性降低，能量吸收能力增强。肠道微生物群在调节宿主能量稳态、脂肪积累和粘膜屏障完整性方面至关重要。紊乱的微生物群与肥胖、胰岛素抵抗和葡萄糖耐受不良等代谢紊乱密切相关。已经提出了调节肠道微生物群的干预策略来预防和治疗肥胖。最近的几项研究表明，每天服用 A.muciniphila 可以抵消高脂饮食 (HFD) 诱导的肥胖症的发展。此外，用 Bacteroides thetaiotaomicron 或 Lactobacillus rhamnosus GG 进行口服灌胃也可以减轻饮食引起的小鼠体重增加和肥胖。肽由 20 种天然氨基酸和多种非天然氨基酸组成，具有吸引人的药理学特征、出色的安全性和耐受性，是设计新型疗法的绝佳起点。目前，已经开发了许多预防肥胖的肽，例如胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)、心房利钠肽和脑利钠肽。然而，这些肽中的许多通常都超过 20 个氨基酸因此不太可能逃脱胃肠道中蛋白酶的降解。另一方面，最近对apelin和semaglutide的研究表明，与注射疗法相比，口服药物代表了一般患者对口服药物的偏好，代表了减肥药物发展的趋势。此外，小分子可能有一些内在的缺点，包括肽在器官中的积累和潜在的毒性代谢产物引起的副作用。大多数肽是不透膜的，这使得它们的治疗应用仅限于细胞外和跨膜靶点，并且不能渗透肠粘膜，需要通过皮下或静脉注射进行肠胃外给药，相应地损害了患者的便利性和依从性。基于生物相容性原理，提高肽的疏水性可以提高其与细胞表面受体相互作用的能力，甚至促进其穿透细胞膜并与内部靶标结合。仍然需要进一步的研究来寻找或修饰更多的内源性肽，这些肽要小得多，并且对于肥胖症的治疗没有累积毒性。文章模式图（图源自Gut ）
在本研究中，从人 α-防御素 5 (HD-5) 中设计并优化了一种具有高疏水性的 9-氨基酸肽，发现通过直接与饲料混合喂养可以逆转饮食诱导的肥胖（DIO）小鼠的血脂异常并提高血糖调节能力。通过使用药理学和遗传学方法，该研究确定并证实了修饰肽 (D3) 在抑制肥胖发展中的作用和机制。代谢分析显示 D3 可以改善胰岛素和瘦素抵抗。通过进行 16S rRNA 扩增子测序和粪便微生物给药实验，该研究观察到肠道共生 A.muciniphila 的丰度增加以及它与脂肪组织合成代谢减少之间的因果关系。总之，该研究报告了一种新的、有前途的候选药物，具有高安全性，可以口服用于预防和治疗肥胖症。

参考消息：
https://gut.bmj.com/content/early/2022/07/07/gutjnl-2022-328035

转自： iNature

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