Science Advances | 中山大学陈忠平/张继/王静/孙小强发现​间充质胶质母细胞瘤的潜在治疗新靶点

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基因组改变可以重塑肿瘤微环境以驱动肿瘤恶性。然而，PTEN 缺乏如何影响胶质母细胞瘤 (GBM) 中微环境介导的细胞间相互作用仍不清楚。

2022年7月8日，中山大学陈忠平，张继，王静及孙小强共同通讯在Science Advances 在线发表题为“Interrogating glioma-M2 macrophage interactions identifies Gal-9/Tim-3 as a viable target against PTEN-null glioblastoma”的研究论文，该研究表明 PTEN 缺乏诱导共生的胶质瘤-M2 巨噬细胞相互作用以支持胶质瘤进展。从机制上讲，PTEN 缺陷型 GBM 细胞通过 AKT-GSK3β-IRF1 途径分泌高水平的半乳凝素 9 (Gal-9)。分泌的 Gal-9 通过激活巨噬细胞中的受体 Tim-3 和下游通路来驱动巨噬细胞 M2 极化。反过来，这些巨噬细胞分泌 VEGFA 以刺激血管生成并支持神经胶质瘤的生长。此外，增强的 Gal-9/Tim-3 表达预示着胶质瘤患者的不良预后。

在 GBM 模型中，阻断 Gal-9/Tim-3 信号传导可抑制巨噬细胞 M2 极化并抑制肿瘤生长。此外，α-乳糖通过下调巨噬细胞衍生的 VEGFA 减弱胶质瘤血管生成，提供了一种新的抗血管形成策略。因此，该研究表明阻断 Gal-9/Tim-3 信号传导可通过抑制巨噬细胞 M2 极化来有效地损害胶质瘤进展，特别是对于 PTEN-null GBM。

基因组分析研究表明，胶质母细胞瘤 (GBM) 可分为四种亚型，包括间充质、经典、神经和原神经亚型。在四种亚型中，间充质 GBM 表现出最丰富的基质成分，其中大多数是肿瘤相关巨噬细胞 (TAM)，它们通常看起来是 2 型极化巨噬细胞 (M2)。TAM 群体是骨髓来源的浸润性骨髓细胞，占人类 GBM 肿瘤中所有细胞的 30% 至 50%。该细胞群在胶质瘤进展中起关键作用。

间充质 GBM 是一种高级恶性肿瘤，通常在 PTEN 、 TP53 和 NF1 中存在基因突变。PTEN 缺失或突变导致巨噬细胞向肿瘤微环境 (TME) 的募集增加，这表明巨噬细胞靶向治疗可能特别适用于 PTEN 缺失的神经胶质瘤。

癌细胞和巨噬细胞之间的相互作用在肿瘤发展中起着至关重要的作用，具有支持血管生成、培育癌症干细胞和促进免疫抑制性 TME 的功能。TME 由肿瘤细胞内在信号通路和分泌因子形成。一些研究报道，CD163+ 巨噬细胞通过表达高水平的血管内皮生长因子 A (VEGFA) 对促进血管生成至关重要，而源自肿瘤浸润性骨髓细胞的 VEGFA 对于启动神经胶质瘤的血管形成很重要。因此，巨噬细胞靶向策略可能是一种新的治疗性抗血管化方法。文章模式图（图源自Science Advances ）
目前，免疫治疗尚未广泛应用于胶质瘤，因为其独特的免疫微环境特点是 T 细胞缺乏，但 M2 样巨噬细胞丰富。已经尝试了许多方法来消除 TAM 或重新编程巨噬细胞以执行抗肿瘤功能。一种策略是使用集落刺激因子 1 受体 (CSF1R) 抑制来通过减少巨噬细胞 M2 极化来阻止胶质瘤进展，但在动物模型实验中观察到获得性耐药，在临床试验中发现疗效有限。因此，确定其他策略以提高针对胶质瘤患者的巨噬细胞靶向疗法的有效性至关重要。鉴于 PTEN-null 胶质瘤可以募集大量巨噬细胞，阐明胶质瘤细胞中 PTEN 缺乏如何调节巨噬细胞 M2 极化可能为特定 GBM 亚型或基因型的精确免疫治疗提供新的靶点。

在该研究中，探讨了 GBM 细胞中的 PTEN 改变是否以及如何影响巨噬细胞极化，以及浸润性巨噬细胞如何反过来支持胶质瘤的生长和血管生成。该研究的目标是确定在维持共生神经胶质瘤-巨噬细胞相互作用中起作用的实用治疗靶点。

该研究表明 PTEN 缺乏诱导共生的胶质瘤-M2 巨噬细胞相互作用以支持胶质瘤进展。从机制上讲，PTEN 缺陷型 GBM 细胞通过 AKT-GSK3β-IRF1 途径分泌高水平的半乳凝素 9 (Gal-9)。分泌的 Gal-9 通过激活巨噬细胞中的受体 Tim-3 和下游通路来驱动巨噬细胞 M2 极化。反过来，这些巨噬细胞分泌 VEGFA 以刺激血管生成并支持神经胶质瘤的生长。此外，增强的 Gal-9/Tim-3 表达预示着胶质瘤患者的不良预后。

在 GBM 模型中，阻断 Gal-9/Tim-3 信号传导可抑制巨噬细胞 M2 极化并抑制肿瘤生长。此外，α-乳糖通过下调巨噬细胞衍生的 VEGFA 减弱胶质瘤血管生成，提供了一种新的抗血管形成策略。因此，该研究表明阻断 Gal-9/Tim-3 信号传导可通过抑制巨噬细胞 M2 极化来有效地损害胶质瘤进展，特别是对于 PTEN-null GBM。
参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abl5165

转自： iNature

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