我们总说胚胎发育是一个被精确调控的过程。发育程序精确地运行，最终使得处于每个位置的细胞都能分化至恰当的命运，进而组成结构正确的身体。对果蝇早期胚胎的头尾轴发育，广为接受的图像是，一些母源mRNA被定位于受精卵两端，其翻译产物（形态发生素）在胚胎中扩散并降解，形成浓度梯度。而接下来，每个细胞只需“解读”（解码）当地的形态发生素浓度，就能获得足够的信息决定其接下来的分化方向（图1）。在基因调控层面，这是通过下游基因调控网络中的一系列激活或抑制的阈值实现的。
然而，纵使我们相信亿万年的进化可以让发育程序的每一个步骤都优化得十分精确，每一个阈值激活都能将调控自身的随机性压到最低，还是会有一种随机性是发育程序无法精确控制的，就是受精卵本身的大小。对果蝇而言，卵的大小强烈依赖于环境温度，氧气浓度，甚至是母果蝇的营养状况。而通过人工选育或是不同品系的杂交，在实验室中也容易获得尺寸差异很大（长度差异~20%）的卵。然而，诸多实验现象都表明，在这些尺寸差异很大的胚胎中，身体结构（以及决定身体结构的早期基因表达图案）仍保持了正确的比例。
这并不是一件平凡的事情。由于浓度梯度是由扩散产生的，其特征长度λ应当是一个由扩散系数和降解速率给出的固有属性，与胚胎长度无关。对于果蝇胚胎中最著名的Bicoid（Bcd）梯度，十余年来的定量测量也肯定了这一点。然而，如果按照图1所示的所谓“法国国旗模型”，这样产生的下游基因表达图案无法与胚胎长度保持正确的比例；例如，偏短的胚胎便会缺失最尾部的命运（图2）。
为了解决这一疑难，近20年间人们提出了各种各样的理论模型。然而这并不是一件容易的事情。一方面，经过30余年的研究，果蝇早期发育的基因网络中几乎不可能还存在尚未发现的重要基因或调控关系；另一方面，将问题归因于这个调控网络中的某些精细的时-空动力学性质，也往往只能止步于模型的参数拟合。而真正给出一个简明的机制，并在实验上落实，是一个很大的挑战。
最近在Science Bulletin上发表的一项工作中，作者们希望在不添加任何新的生物学假设的情况下解决这个疑难。在法国国旗模型的框架下，一个形态发生素可以告诉一个细胞它距离胚胎头部的绝对距离；那么原则上，如果还有一个定位于尾部的形态发生素梯度，一个细胞就能同时知道它距离头尾的绝对距离，进而“计算”出它的位置在胚胎中的比例。即，通过整合多个形态发生素的信息，可以使得下游基因的表达图案不仅出现在正确的位置，也能在胚胎长度变化时保持正确的比例。
果蝇早期胚胎中确实有三个形态发生素，分别定位于胚胎头部、尾部和两端，可以支持这样的“整合解码”机制。如果真的是这样，那么理论上“在胚胎长度变化时总保持输出图案成比例”这一要求，就足以唯象地决定这个解码器的输入输出关系，而无需涉及任何调控的细节。
一旦解码器的输入输出结构被“比例性”要求确定，如将其应用于形态发生素梯度被扰动的突变体胚胎，则可自然地给出这些突变体中下游基因的表达图案（上面图3的红色虚线）。这个模型创新性地将野生型在胚胎长度变化下的“比例性”，与突变体表型统一在了一个框架下，使得30余年来积累的大量突变体实验都可以用来证实或证伪其预言，极大地增强了理论与实验的联系。其结果是理论预测与几乎所有的实验都一致。说明胚胎发育的比例性和各种突变体表型都指向了同一个解码器结构，而这就是果蝇早期胚胎“比例性”背后的最主要原因。
这种“比例性”，或“尺度不变性”，对理解果蝇胚胎发育早期的基因调控系统（gap gene网络）提供了新的、统一的视角。很多问题在这个新视角下都有了十分自然的解释。例如，实验表明gap gene网络中存在着很多“冗余性”，即某一个表达条带的边界位置同时受到了不同形态发生素的共同调控。前人总是猜测这些冗余性可能是为了提高网络的“鲁棒性”。在这个新的理论框架下，这种“冗余性”仅仅是尺度不变性的自然要求，因为实现后者需要整合来自三个形态发生素的信息。
最后，这个唯象的、由尺度不变性所决定的解码器结构，也是容易被具体实现的。作者们还通过构建基因调控的微分方程模型，证明了上述唯象解码器可以用果蝇中已知的基因调控网络实现。从概念上，基因调控网络的“吸引域边界”就对应着不同细胞命运之间的分界，而这个调控系统中的具体参数通过进化，可以使得这些吸引域边界去“拟合”理想解码器的结构。
虽然生物调控系统一般都很复杂，但至少在某些问题中，例如这里讨论的果蝇早期胚胎，自然选择会使其拥有简单、可理解、可预测的宏观行为。而寻找这种介于分子调控细节和宏观生物学功能之间的理解维度，也是定量生物学希望追求的目标。
北京大学定量生物学中心博士生沈靖翔（现为北京大学工学院博士后）为该文第一作者，北大-清华生命科学联合中心PI、北京大学定量生物学中心与物理学院教授汤超为通讯作者。北京大学定量生物学中心与物理学院教授刘峰为该论文的合作作者。该研究得到了国家自然科学基金的资助。文章链接：
https://doi.org/10.1016/j.scib.2022.06.014
PI简历
汤超
中国科学院 院士
北京大学讲席教授
北大-清华生命科学联合中心PI
邮箱：
tangc@pku.edu.cn
实验室主页：
http://cqb.pku.edu.cn/tanglab/index.php
研究领域：
目前研究方向包括: 生物网络中的功能与拓扑结构的关系；细胞周期调控的系统设计原理；细胞是如何做各种决定的；发育、细胞分化及重编程；微生物的生长、代谢及对环境的响应；器官中的细胞震荡机理与调控；信息论与人工智能在生物系统中的应用
研究兴趣：
我们应用和发展定量的方法和工具，有机地结合理论、计算和实验来提出和解决关键生物学问题。以求通过对生物系统的定量的交叉的研究，来发现生物世界中的基本定量规律和普适性原理，寻找生命的数学语言和生命的物理。
代表性研究成果：
1. P. Bak, C. Tang, and K. Wiesenfeld, “Self-organized criticality: An explanation of 1/f noise,” Phys. Rev. Lett. 59 (4) (1987), 381-384.
2. C. Tang and P. Bak, “Critical exponents and scaling relations for self-organized critical phenomena,” Phys. Rev. Lett. 60(23) (1988), 2347-2350.
3. H. Li, R. Helling, C. Tang*, and N. Wingreen, “Emergence of preferred structures in a simple model of protein folding,” Science 273 (5275) (1996), 666-669.
4. F. Li, Y. Lu, T. Long, Q. Ouyang*, and C. Tang*, “The yeast cell-cycle network is robustly designed,” Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 101 (14) (2004), 4781-4786.
5. W. Ma, A. Trusina, H. El-Samad, W. Lim*, and C. Tang*, “Defining network topology that can perform biochemical adaptation,” Cell 138 (4) (2009), 760-773.
6. A. Chau, J. Walter, J. Gerardin, C. Tang*, and W. Lim*, “Designing synthetic regulatory networks capable of self-organizing cell polarization,” Cell151 (2) (2012), 320-332.
7. J. Shu, C. Wu, Y. T. Wu, Z. Li, S. D. Shao, W. H. Zhao, X. Tang, H. Yang, L. J. Shen, X. H. Zuo, W. F. Yang, Y. Shi, X. C. Chi, H. Q. Zhang, G. Gao, Y. M. Shu, K. H. Yuan, W. W. He, C. Tang*, Y. Zhao and H. K. Deng*, “Induction of pluripotency in mouse somatic cells with lineage specifiers,” Cell 153 (5) (2013), 963-975.
8. X. Wang, K. Xia, X, Yang, and C. Tang*, “Growth strategy of microbes on mixed carbon sources,” Nat. Commun. (2019), doi: 10.1038/s41467-019-09261-3.
9. J. Shen, F. Liu, Y. Tu, C.Tang*, Finding gene network topologies for given biological function with recurrent neural network. Nat. Commun.（2021）, 12:3125.
10. Z.Sun, W. Wei, M. Zhang, W. Shi, Y. Zong, Y. Chen, X. Yang, B. Yu*, C. Tang*, and C. Lou*. "Synthetic robust perfect adaptation achieved by negative feedback coupling with linear weak positive feedback." Nucleic Acids Res. 50 (4) (2022), 2377-2386.
文章来源公众号中国科学杂志社
转自： 生命科学联合中心
如有侵权，请联系本站删除！
