背景
所有多细胞生物的屏障表面不断地被共生微生物（也称为微生物群）所占据，这些共生微生物影响许多宿主的生理过程。其中绝大多数是驻留在肠道内的专性细胞外细菌。这些微生物对免疫系统的发育和成熟至关重要，并通过在营养物或附着位点上与这些病原体竞争并产生抗菌物质，从而为宿主提供对抗细菌和真菌病原体的保护。微生物群可以促进或防止病毒入侵，然而，微生物群如何影响病毒感染仍然是个谜。
简介
2022年5月10日，来自瑞典于默奥大学的Saskia F. Erttmann及其团队在Immunity (IF: 22.553)杂志上发表名为The gut microbiota prime systemic antiviral immunity via the cGAS-STING-IFN-I axis的研究[1]。
研究亮点
1、肠道微生物群的抑制使小鼠对系统性病毒感染易感。
2、肠道微生物群通过IFN-I启动驱动系统抗病毒免疫。
3、微生物群驱动的IFN-I启动涉及cGASSTING轴。
4、微生物通过含 DNA 的膜囊泡介导系统性IFN-I启动。
主要结果
肠道微生物群对于先天抵抗病毒感染至关重要
抗生素通常由自行服药的患者服用，以治疗未确诊的疾病，有时还会为患有病毒感染的患者开具抗生素处方，以预防病毒感染后经常出现的细菌感染。然而，此类抗生素会影响微生物群。抗生素治疗是否也可能影响病毒感染的消退仍然是病毒感染管理中的一个突出问题。为了研究抗生素抑制微生物群对病毒感染结局的影响，我们用氨苄青霉素、新霉素和万古霉素的抗生素混合物对小鼠进行了口服治疗。粪便颗粒的16S rDNA测序和定量PCR分析显示，接受抗生素治疗的小鼠肠道细菌群落显著减少 (图1A-1C)。
图1. 肠道菌群对抗病毒先天免疫至关重要
细菌MVs将DNA传递到宿主细胞以启动cGAS-STING-IFN-I轴
为了探究MV介导的Stig-IFN-I轴激活的相关机制，我们询问了MVs是否含有DNA。琼脂糖凝胶分析显示，来自大肠杆菌DlpxM或霍乱弧菌Dvcc的MVs中存在DNA (5A和5B)。除MVs裂解外，核酸酶苯并酶无法接触到此类DNA，这表明与MV相关的DNA主要封闭在囊泡内 (图5B)。即使在用苯并酶处理以剥离囊外DNA后，MVs仍能够在Myd88-/- Ticam1-/- Mavs-/- BMDMs中诱导Ifnb1 (图5C和5D)。因此，通过将DNA包裹在其内部，MVs保护此类DNA免受细胞外核酸酶的影响，从而促进其递送至宿主细胞，导致cGAS-STING活化。
图5. 细菌MVs将DNA包裹并递送到宿主胞质溶胶中，以激活cGAS-STING-IFN-I信号通路
血液循环中存在来自肠道微生物群的含DNA的MVs
接下来，我们询问体内是否存在来自肠道共生细菌的MVs。通过从小鼠粪便中分离囊泡并通过16S rDNA测序对其进行分析，我们发现小鼠粪便中含有装载细菌DNA的MVs，并且此类MVs来自多个细菌门，包括厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门和放线菌门。为了评估MV相关DNA是在囊泡内还是囊泡外，并确保此类DNA不是由于裂解的肠道共生细菌污染所致，我们将MV制剂与核酸酶苯并酶一起孵育。与我们在大肠杆菌和霍乱弧菌的MVs上的发现一致 (图5B)，微生物群来源的MVs中的DNA也无法被苯并酶获得 (图6A)。
图6. 肠道细菌将含DNA的MVs分泌到血液中，并通过CGA驱动系统性IFN-I启动
肠道微生物驱动的IFN-I启动需要cGAS
为了评估微生物群驱动的IFN-I启动是否涉及CGA对细菌DNA的感知，我们分析了CGA缺陷小鼠的全身IFN-I水平。类似于Sting-/-小鼠、Cgas-/- Ifnb+/△β-luc小鼠的基础IFN-I应答降低 (图6C)。抗生素对微生物群的抑制降低了Ifnb+/d B- Luc对照小鼠的基础IFN-I水平，消除了Ifnb+/△β-luc和Cgas-/- Ifnb+/△β-luc小鼠之间的差异 (图6C)。在Ifnb+/△β-luc小鼠中，停用抗生素并允许通过共饲养进行自发再集的小鼠完全恢复了基础IFN-Is，但没有增加Cgas-/- Ifnb+/△β-luc小鼠中的IFN-I水平 (图6C)，这表明Cgas对于肠道微生物群的系统性IFN-I启动是必不可少的。这些数据共同表明，肠道微生物群向血液循环中释放了含DNA的MVs，这可能解释了微生物群驱动的系统性cGAS-STING依赖型IFN-I启动 (图6D示意图)。
结论及展望
总之，我们的研究表明，细胞质先天免疫DNA传感器cGAS对于感知肠道微生物群至关重要，这对于病毒感染的自然耐药性也很重要。这种微生物群驱动的抗病毒先天免疫启动不需要宿主-细菌直接接触，但涉及MV介导的细菌DNA向远端宿主细胞的递送。这些发现强调了将免疫系统保持在持续防备病毒状态的重要性，并强调了在病毒感染期间未被充分认识到的不当使用抗生素的风险。
原文链接
https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(22)00177-7?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1074761322001777%3Fshowall%3Dtrue
参考文献
1.Erttmann Saskia F,Swacha Patrycja,Aung Kyaw Min et al. The gut microbiota prime systemic antiviral immunity via the cGAS-STING-IFN-I axis.[J] .Immunity, 2022, 55: 847-861.e10.
转自：生物医学科研之家
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