新机制：核内AURKA 通过调控m6A 阅读蛋白YTHDC1 依赖性致癌 RNA 剪接参与肺癌进展

研究背景

mRNA 前体 (pre-mRNA) 的剪接使单个基因产生多个转录本，是维持蛋白质组多样性的主要原因。越来越多的证据表明，异常剪接与多种人类癌症有关，并通过产生异常蛋白质和基因同种型来促进肿瘤发生和肿瘤进展。因此，新的肿瘤相关异常剪接的发现和对失调剪接的详细机制的探索将为通过纠正 RNA 异常剪接来治疗肿瘤提供有效的策略。

最近的研究表明，RNA 剪接经常受到 RNA m6A修饰的控制。其中，m6A 阅读蛋白 YTHDC1 通过向 m6A 位点招募不同的剪接因子直接促进外显子插入(exon inclusion)，从而在桥接反式和顺式调节相互作用中发挥重要作用。然而，RNA 剪接，尤其是与肿瘤相关的异常 RNA 剪接，如何受 m6A 及其阅读蛋白调控仍有待阐明。

作为有丝分裂所必需的进化上高度保守的丝氨酸/苏氨酸激酶，极光激酶 A （AURKA）在肿瘤的发生和发展中发挥着关键的致癌作用。迄今为止，科研人员已经做出了很多努力来开发针对其激酶活性的抑制剂，但 AURKA 激酶抑制剂如 Alisertib 的疗效在临床试验中仍然很不理想。AURKA 的致癌功能并未完全被其激酶活性抑制所阻断，提示 AURKA 可能具有非经典激酶的独立致癌性。探索AURKA的非经典活性，研究AURKA介导的异常RNA剪接的作用和机制，将为肺癌的靶向治疗提供新的方向。

研究成果

2022年4月1日，大连医科大学肿瘤干细胞研究院汪洋团队于Signal Transduction and Targeted Therapy杂志（IF 18.187）在线发表题为“Nuclear Aurora kinase A switches m6A reader YTHDC1 to enhance an oncogenic RNA splicing of tumor suppressor RBM4”的研究论文，揭示m6A 阅读蛋白 YTHDC1 介导的 RBM4 异常剪接由核 AURKA 触发，阻断 AURKA 核易位可逆转 RBM4 的致癌剪接并抑制肺肿瘤进展。

原文链接：https://www-nature-com.libaccess.fdu.edu/articles/s41392-022-00905-3#Sec10

异常的 RNA 剪接会产生替代的基因异构体以促进肿瘤进展，但致癌信号如何调节这一过程仍然很大程度上仍有待阐明。为探索这个问题，研究团队围绕RBM4 的可变剪接、两种剪接体RBM4-S 和RBM4-FL的竞争关系、核内AURKA 对RBM4 RNA异常剪接的作用、AURKA 的核易位对m6A 阅读蛋白YTHDC1作用的影响、YTHDC1对RBM4可变剪接的影响、AURKA 核易位抑制剂的抗肿瘤作用等关键科学问题展开了一系列研究和讨论。结果发现，核 AURKA 的非经典激活促进了肺癌中 m6A 阅读蛋白YTHDC1 介导的肿瘤抑制因子 RBM4 的致癌 RNA 剪接。AURKA 的核易位是 RNA 异常剪接的先决条件，特别是触发 RBM4 以不依赖激酶的方式从全同工型 (RBM4-FL) 剪接为短同工型 (RBM4-S)。RBM4-S 通过消除 RBM4-FL 介导的对 SRSF1-mTORC1 信号通路活性的抑制而起到肿瘤促进剂的作用。从机制上讲，AURKA 破坏了 SRSF3 与 YTHDC1 的结合，从而抑制了 m6 A-YTHDC1-SRSF3 复合物诱导的 RBM4-FL 产生。反过来，AURKA 将 hnRNP K 招募到 YTHDC1，导致 m6 A-YTHDC1-hnRNP K 依赖性外显子跳跃以产生 RBM4-S。并且，AURKA 核易位抑制剂可逆转 RBM4 的致癌剪接并显著抑制肺肿瘤进展。这些结果表明m6A 阅读器 YTHDC1 是肿瘤抑制因子 RBM4 致癌开关的支点，而YTHDC1介导的 RBM4 剪接受癌细胞核中积累的 AURKA 控制，靶向 AURKA 及其核易位抑制剂可有效抑制 RBM4 的致癌转换和肿瘤进展。该研究阐明了核内AURKA调节 m6A 阅读器 YTHDC1 介导的 RBM4 异常剪接的新机制，并通过靶向 AURKA 的核易位为肺癌提供了一种新的治疗途径。

AURKA 核易位介导 RBM4 的致癌剪接并促进肺肿瘤进展

核 AURKA 破坏 SRSF3 与 m6A 阅读蛋白 YTHDC1 的结合，从而抑制 m6A-YTHDC1-SRSF3 介导的肿瘤抑制异构体 RBM4-FL 的产生；同时增强了 hnRNP K 和 YTHDC1 之间的相互作用，从而促进了 m6A-YTHDC1-hnRNP K 介导的促肿瘤异构体 RBM4-S 的产生。阻断 AURKA 核易位可逆转 RBM4 的致癌剪接并抑制肺肿瘤进展

研究亮点

1. 证明了AURKA 的核易位是 RNA 异常剪接的先决条件

2. 发现了AURKA 通过对YTHDC1-RBM4相互作用的影响发挥抑制RBM4-FL 产生和促进RBM4-S产生的双重作用

3. 揭示了RBM4-S 通过消除 RBM4-FL 介导的对 SRSF1-mTORC1 信号通路活性的抑制而起到肿瘤促进剂的作用

4. 提出了AURKA 核易位抑制剂或可成为未来的癌症治疗新途径

转自：学术查

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