Nat Cell Biol：谜底终于被揭开！黄波团队发现胰腺癌躲避自我消化的潜在机理

胰腺导管腺癌 (PDAC) 起源于正常的胰管，其中有规律地产生消化液。目前尚不清楚 PDAC 如何逃脱消化酶的自消化。

2022 年 3 月 15 日，中国医学科学院基础医学研究所黄波团队（吕家迪、刘玉英和莫斯棋为该研究的共同第一作者）在 Nature Cell Biology（IF = 29）在线发表题为 Gasdermin E mediates resistance of pancreatic adenocarcinoma to enzymatic digestion through a YBX1-mucin pathway 的研究论文，该研究展示了人类 PDAC 肿瘤细胞使用 gasdermin E (GSDME)，一种成孔蛋白来介导消化抵抗。

GSDME 促进肿瘤细胞表达粘蛋白（mucin） 1 和粘蛋白 13，形成阻止糜蛋白酶介导的破坏的屏障。接种 GSDME−/− PDAC 细胞会导致小鼠皮下肿瘤形成，但不会形成原位肿瘤。抑制或敲除粘蛋白 1 或粘蛋白 13 可消除 NOD-SCID 小鼠的原位 PDAC 生长。从机制上讲，GSDME 与 YBX1 相互作用并将 YBX1 转运到细胞核中，在那里 YBX1 直接促进粘蛋白表达。这种 GSDME-YBX1-粘蛋白轴也在 PDAC 患者中得到证实。这些发现揭示了 PDAC 细胞在胰腺微环境中的独特存活机制。

胰腺导管腺癌 (PDAC) 的肿瘤发生和发病机制仍不完全清楚。胰腺的外分泌部分是 PDAC 的起源，构成胰腺肿块的大部分 (>95%)，其中包括腺泡和导管细胞并分泌消化酶。在生理上，分泌的胰液通过胰管流入十二指肠并帮助消化。

然而，这种汁液具有潜在的危险性，并且能够在某些情况下（例如急性胰腺炎）破坏邻近的胰腺细胞。因此，胰管的正常结构被严格有序地组织起来，避免自我消化。在恶性发展过程中，肿瘤无序生长很可能不可避免地阻塞正常的导管空间，导致胰液渗出并破坏附近的细胞。这就提出了一个基本问题，即 PDAC 肿瘤细胞如何逃避胰腺酶的破坏并存活下来。

最近的研究强调了 gasdermin 家族成员在通过其成孔活性介导炎症细胞死亡中的关键作用。Gasdermin 结构域间切割允许氨基末端结构域与膜磷脂结合并寡聚化到质膜上的孔中，这导致细胞快速肿胀、质膜出现大气泡和随后的细胞裂解。这种由 gasdermin 介导的程序性坏死称为细胞焦亡。

在这些成员中，gasdermin E (GSDME) 是独一无二的，因为它的活性形式需要被 caspase-3 切割，caspase-3 是一种参与肿瘤细胞凋亡的酶。由于 GSDME 启动子区域的高度甲基化，GSDME 在各种肿瘤细胞类型中被沉默。然而，GSDME 也存在于一些肿瘤中，可诱导肿瘤细胞死亡，增强抗肿瘤免疫力。但很难解释为什么肿瘤细胞会表达 GSDME 来杀死自己。GSDME 可能在某些条件下发挥促肿瘤作用。

在本研究中，表明 PDAC 肿瘤细胞高水平表达 GSDME，通过 GSDME-YBX1-粘蛋白途径介导对胰腺酶消化的抗性，从而发挥超出已知成孔功能的促肿瘤作用。这些发现为 PDAC 与慢性炎症的发病机制提供了更深入的了解。

本研究工作得到了国家自然科学基金（81788101）、科技部重点研发项目（2019YFA0801703）和中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目（2021-I2M-1-021 和 2021-I2M-1-002）的支持。基础医学研究所黄波教授为本文的通讯作者，助理研究员吕家迪、副研究员刘玉英和博士研究生莫斯棋为本文的共同第一作者。

文章来源：iNature

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41556-022-00857-4

转自：丁香学术

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