Nature | 从幕后走向台前：类器官迎来重大突破，可潜在治疗短肠综合征

小肠是吸收营养的主要器官，其广泛切除会导致吸收不良和消瘦，称为短肠综合征 (SBS)。类器官技术能够在体外有效地扩张肠上皮组织，但重建整个小肠，包括复杂的淋巴血管系统，仍然具有挑战性。

2021年2月24日，日本庆应大学Shinya Sugimoto在Nature 在线发表题为“An organoid-based organ-repurposing approach to treat short bowel syndrome”的研究论文，该研究通过用回肠衍生的类器官替换天然结肠上皮细胞来生成功能性小肠化结肠 (SIC)。

该研究首先发现异种移植的人类回肠类器官保持其区域特性并在小鼠结肠中形成新生绒毛结构。类器官单层的体外培养进一步揭示了管腔机械流动在绒毛形成中的重要作用。然后，该研究通过在回盲部连接处重新定位 SIC 来开发大鼠 SIC 模型，其中上皮细胞暴露于恒定的肠液腔流。这种解剖学重新定位为 SIC 提供了小肠的器官结构，包括完整的脉管系统和神经支配、绒毛结构和乳突（小肠特有的吸收脂肪的淋巴结构）。在 SBS 大鼠模型中，SIC 具有吸收功能并显著改善肠衰竭。这些数据为将肠道类器官用于再生目的提供了原理证明，并为 SBS 治疗提供了可行的策略。

摄入的食物被消化并主要在小肠吸收。肠上皮衬里显示营养转运蛋白的区域特异性表达，因此以区域依赖性方式吸收消化的大分子。与主要吸收水分的大肠不同，小肠对生存至关重要。大规模切除小肠会导致短肠综合征 (SBS)，这是一种以腹泻、脱水和体重减轻为特征的严重吸收不良疾病。SBS 的患病率估计为每年每百万人 4 例，相当一部分因严重肠道疾病（如缺血性肠病、炎症性肠病、坏死性小肠结肠炎和先天性旋转不良）而接受肠切除术的人最终患有SBS。

在 SBS 肠衰竭的急性期，个体接受全肠外营养 (TPN) 以补偿营养缺乏。在这些人中，大约有一半的人可以通过残余小肠的适应来恢复肠道功能，这些人最终不再依赖 TPN。然而，其余一半未能重新建立肠道自主权的患者需要永久性 TPN，这可能导致各种并发症，包括导管相关感染、血栓形成和肝功能衰竭。几种生物学和手术方法——包括用胰高血糖素样肽-2 (GLP-2) 类似物治疗、肠道延长和结肠插入——也已在临床实践中用于帮助 SBS 患者的肠道吸收。目前，肠移植仍然是使此类患者恢复肠道自主权的唯一治疗选择，但严重的同种异体反应会降低存活率并破坏这种治疗的长期益处。因此，有必要开发一种新的实用的 SBS 治疗策略。

类器官技术允许人类肠道上皮细胞无限扩张，这可能作为再生医学中的移植组织。几项研究结合了类器官和组织工程技术来构建离体器官样结构。然而，小肠是一个高度血管化的器官，它通过复杂的淋巴和血管通道与全身循环相连。这些血管通讯以及具有神经支配的底层肌肉层对于适当的营养消化和吸收至关重要。到目前为止，小肠的这种有机复杂性已经排除了基于类器官的再生医学在临床相关环境中治疗 SBS 的应用。

在这里，通过利用小肠和结肠上皮下皮细胞之间的结构相似性，该研究使用类器官移植将结肠上皮细胞替换为小肠上皮细胞，从而产生“小肠化”结肠 (SIC)。SIC 是完全血管化的，并且将其用作小肠中的移植物可改善 SBS 大鼠模型中的肠衰竭。此外，SIC 形成了 lacteal（一种小肠特有的上皮下淋巴结构），这表明小肠类器官的上皮覆盖可以指导结肠中小肠结构的形成。这种器官重塑方法为在 SBS 治疗中应用基于自体器官的再生医学提供了概念证明。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41586-021-03247-2

转自：iNature

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