导读
本研究对已发表的随机对照试验 (RCT) 进行荟萃分析，以评估不同配方的姜黄素补充剂对代谢相关疾病 (MRD) 患者的人体测量和心脏代谢指标的影响。本研究系统检索PubMed、Embase、Web of Science、中国知识网（CNKi）、万方和中国生物医学（CBM）6个数据库，从中查找2011年至2021年7月的相关文章，并根据效应量、异质性、亚组分析等方法进行分析。本研究中姜黄素制剂分为低生物利用度、高生物利用度和纳米姜黄素。检索到的1585篇文章中，有31篇被纳入最终分析。综合效应量表明，补充姜黄素对降低体重(Bw)和体重指数(BMi)有显著影响；空腹血糖（FPG）、糖基化血红蛋白（Hb1Ac）、胰岛素（iNS）、稳态模型评估-胰岛素抵抗（HOMA-iR）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和高灵敏度C反应蛋白（Hs-CRP）显著改善，其中纳米姜黄素在FPG、iNS、TC和LDL-C方面效果更明显。剂量-效应分析表明，姜黄素剂量与Bw、BMi、LDL-C、Hb1Ac之间存在先升后降的趋势，由于纳米姜黄素对结果的显著影响，在80 mg/d时明显区分。姜黄素补充剂量和HDL-C之间存在缓慢上升趋势。除了80 mg/d 的纳米姜黄素外，FPG和胰岛素的剂量与结果之间未显示出关联。本研究证明，补充姜黄素对改善MRDs患者的 Bw、BMi 和 FPG、Hb1Ac、HOMA-iR、HDL-C 和 Hs-CRP 水平有一些显著的有益作用。与其他姜黄素制剂相比，纳米姜黄素对降低FPG、iNS、TC 和 LDL-C的作用可能更大。考虑到纳入研究的潜在偏倚和局限性，人们需要进一步开展更大样本量的高质量研究来证实这些结果。
论文ID
原名：The effects of curcumin on anthropometric and cardiometabolic parameters of patients with metabolic related diseases: a systematic review and dose-effect meta-analysis of randomized controlled trials
译名：姜黄素对代谢相关疾病患者人体测量和心脏代谢参数的影响：随机对照试验的系统评价和剂量效应荟萃分析
期刊：Critical Reviews in Food Science and Nutrition
IF：11.176
发表时间：2022.04
通讯作者：何更生
通讯作者单位：复旦大学公共卫生学院
实验设计
实验结果
1. 文献检索和纳入研究的特点
共有31篇符合纳入标准的合格研究进行最终的荟萃分析。研究选择过程的流程图如图1所示。在纳入的31篇文章中（表1），29篇是英文文章，2篇是中文文章。总体而言，共有2462名受试者，其中血糖异常1455名，代谢综合征701名，高脂血症306名。4项研究使用纳米姜黄素进行干预，14项研究使用其他生物利用度高的姜黄素制剂（如姜黄素提取物BCM-95®、磷脂姜黄素Meriva®、姜黄素-胡椒碱复合物Curcumin C3Complex®等），13项研究使用了低生物利用度的姜黄或姜黄素制剂（如自制姜黄素胶囊、姜黄根粉等）。纳入研究的干预剂量、持续时间、剂型和样本量分布见图S1。
图1 文献研究流程图
表1 纳入研究的特性
缩写：T2DM：2 型糖尿病；DFU：糖尿病足溃疡；DSPN：糖尿病感觉运动性多发神经病；CHD：冠心病；Ob/Ow：肥胖/超重；MetS：代谢综合征；IFG：空腹血糖受损；IGT：糖耐量受损；ADA：美国糖尿病协会；AHA：美国心脏协会；nCeP-atP iii：美国国家胆固醇教育计划-成人治疗小组iii；Cds：中国糖尿病学会；CrP：C反应蛋白；Bw：体重；WC：腰围；BMI：体重指数；FPG：空腹血糖；TC：总胆固醇；TG：总甘油酯；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；eGFR：估计的肾小球滤过率；SBP：收缩压；DBP：舒张压；Hs-CRP：高灵敏度C反应蛋白；HOMA-IR：稳态模型评估-胰岛素抵抗。*下标(b)表示单个研究报告了在不同时间点对同一结果的多次评估，数据仅在研究结束时被纳入；(c)和(d)代表单一研究报告了不同剂型的多个干预组（例如纳米姜黄素、姜黄素、磷脂姜黄素）。
2. 质量评估
在所有纳入的研究中，基于Jadad量表的7项研究得分为2分，主要是由于未能详细描述盲法和随机化方法。偏倚评估的结果还表明，近75%的文章描述的盲法（22/31）和随机化（24/31）过程相对简短，而测量偏倚、随访偏倚、报告偏倚等偏倚较低。详细结果如图S15-S17所示。
3. 补充姜黄素对人体参数的影响
图2为姜黄素对人体测量参数影响的森林汇总图。共有17项研究报告了姜黄素对体重的影响。基于随机效应模型 (I2 = 85%, p <0.01)，我们发现姜黄素显著降低了体重（WMD：-0.94 kg，95% CI：-1.40，-0.47）（图 S2）。亚组分析表明，服用每种制剂的受试者的汇总数据中，BW也显著下降（图 2）。在进行敏感性分析后，总体效应大小是稳定的（图 S18 A）。然而，发表偏倚分析强调了观察效应和估计效应之间的差异（p = 0.038）（图 S19 A）。
10项研究的汇总效应大小结果显示，姜黄素摄入对WC没有显著影响（WMD：-1.41 cm，95% CI：-2.82，0.004；I2 = 89%，p < 0.01）。然而，亚组分析显示，使用具有高生物利用度的姜黄素的试验数据汇总显示WC显著减少（WMD：-0.99 cm，95% CI：-1.52，-0.46）（图2）。敏感性分析表明，去除一项研究后，异质性降低至35%，合并的WMD变为-0.76 cm (95% CI:-1.40, -0.11)。发表偏倚分析未揭示观察值和估计值之间的任何差异（p = 0.974）（图 S19 B）。
综合19项研究的结果显示，补充姜黄素对 BMI 有显著影响（WMD：-0.40 kg/m2，95% CI：-0.60，-0.19），具有显著的异质性（I2 = 91%，p<0.01）（图S4)。该研究发现，与具有低生物利用度的试验相比(WMD: −0.38 kg/m2,95% CI: −0.69, −0.06)，使用具有高生物利用度姜黄素试验的汇总数据中 BMI 降低幅度更大(WMD: −0.63 kg/m2,95% CI: −1.21, −0.06)（图 2）。使用敏感性分析逐一删除每个单独的研究并没有改变合并效应大小（图 S18 C）。Egger回归检验显示这些研究结果没有发表偏倚 (p = 0.933)。
图2 纳入研究的人体测量参数森林总结图
4. 补充姜黄素对糖代谢指标的影响
图3为补充姜黄素对糖代谢指标影响的森林总结图。所有23项研究都报告了姜黄素对FPG的影响。基于随机效应模型（I2 = 95%，p < 0.01），姜黄素显著降低FPG（WMD：-0.50 mg/dL，95% CI：-0.72，-0.28）（图 S5）。亚组分析还表明，在服用纳米姜黄素(WMD: −1.78 mg/dL,95% CI: −2.49, −1.07)或生物利用度低（WMD：-0.44 mg/dL，95% CI：-0.80，-0.09）姜黄素的参与者的汇总数据中，FPG显著降低（图3）。在进行敏感性分析后，总体效应大小是稳定的（图S18D）。然而，发表偏倚分析强调了观察效应和估计效应之间的差异（p < 0.001）。
综合14项研究的结果显示，补充姜黄素对HbA1c有显著影响（WMD：-0.42%，95% CI：-0.57，-0.26），这表明姜黄素干预可以降低糖脂代谢异常人群的HbA1c。结果存在显著的异质性（I2 = 72%，p < 0.01）（图 S6）。亚组分析还表明，使用来自纳米姜黄素(WMD: −0.30%, 95%CI: −0.58, −0.02)、高生物利用度姜黄素(WMD: −0.30%, 95% CI: −0.58, −0.02)和低生物利用度姜黄素(WMD: −0.45%, 95%CI: −0.54, −0.36)试验的汇总数据，HbA1c显著降低（图 3）。通过敏感性分析删除每个单独的研究并没有改变合并效应大小（图 S18 E）。发表偏倚分析未显示观察值和估计值之间存在任何差异 (p = 0.835)。
九项研究报告了姜黄素对 INS 的影响，研究间异质性较低（I2 = 42%，p = 0.09）。基于固定效应模型，我们发现姜黄素显著降低INS（WMD：-1.70 μIU/mL，95% CI：-2.03，-1.38）（图 S7）。亚组分析表明，INS仅在服用纳米姜黄素的受试者的汇总数据中显著降低（WMD：-1.66 μIU/mL，95% CI：-3.21，-0.11）（图 3）。删除一项研究后，研究间异质性降低至0%，合并的WMD变为-0.72 μIU/mL（95%CI：-1.40，-0.05）。
根据11项研究的汇总效应大小，基于随机效应模型（I2 = 85%，p < 0.01)，我们发现姜黄素摄入对HOMA-IR有显著影响（WMD：-0.71，95%CI：-1.11，-0.31）（图S8）。我们在使用低生物利用度姜黄素的试验汇总数据中也发现HOMA-IR显著降低（WMD：-1.59，95% CI：-2.76，-0.42）（图3）。删除研究后，研究间的异质性降低至44.4%，合并的WMD变为-0.42（95% CI：-0.60，-0.24）（图S18 G）。Egger回归检验显示这些研究结果存在发表偏倚（p = 0.045）（图S19 F）。
图3 纳入研究的糖代谢指标森林总结图
5. 补充姜黄素对脂质代谢指标的影响
图4为补充姜黄素对脂质代谢指标影响的森林总结图。共有22项研究报告了姜黄素对 TC 的影响，基于随机效应模型(I2 = 98%, p < 0.01)，合并的WMD 为 -2.45 mg/dL (95%CI: -9.00, 4.09)（图S9）。亚组分析表明，仅在服用纳米姜黄素的受试者的汇总数据中，TC显著降低（WMD：-12.64 mg/dL（95% CI：-23.72，-1.57）（图 4）。在进行敏感性分析后，总体效应大小是稳定的（图 S18 H）。发表偏倚分析没有突出观察值和估计值之间的任何差异（p = 0.128）。
汇集24项研究的效应量，我们发现，基于随机效应模型（I2 = 93%，p = 0.01），姜黄素摄入对TG没有显著影响（WMD：-10.50 mg/dL，95% CI：-23.18，2.18）。进行敏感性分析后，总体效应大小没有变化（图 S18 I）。发表偏倚分析未发现观察值和估计值之间存在任何差异 (p = 0.726)。
所有25项研究都报告了姜黄素对 HDL-C的影响，研究之间存在相当大的异质性（I2 = 68%，p = 0.01）。基于随机效应模型，合并的WMD为1.73 mg/dL（95% CI：0.78，2.68），这表明姜黄素干预可以改善糖脂代谢异常患者的HDL-C水平。使用具有低生物利用度姜黄素的试验汇总数据也显示HDL-C显著增加（WMD：1.83 mg/dL，95% CI：0.34，3.33）（图 4）。通过敏感性分析去除每个单独的研究后，合并效应大小没有改变（图 S18J）。发表偏倚分析没有突出观察值和估计值之间的任何差异（p = 0.180）。
综合24项研究的结果表明，姜黄素补充剂对LDL-C没有显著影响（WMD：-3.99 mg/dL，95% CI：-8.68，0.68）。研究间存在显著的异质性（I2 = 88%，p < 0.01）（图S12）。然而，亚组分析表明，服用纳米姜黄素的参与者的汇总数据中LDL-C显著降低（WMD：-8.95 mg/dL，95% CI：-16.51，-1.38）（图 4）。在进行敏感性分析后，总体效应大小稳定（图S18K）。发表偏倚分析没有突出观察值和估计值之间的任何差异（p = 0.229）。
图4 纳入研究的脂质代谢指标汇总森林图
6. 姜黄素对Hs-CRP的影响
共有9项研究报告了姜黄素对Hs-CRP的影响，研究间存在显著的异质性（I2 = 80%，p < 0.01）。基于随机效应模型，合并的WMD为-1.11 mg/L（95% CI：-2.16，-0.05），这表明姜黄素干预可以降低糖脂代谢异常患者的血液Hs-CRP水平。进行敏感性分析后，总体效应大小未发生变化。
7. 补充姜黄素对脂联素的影响
汇集4项研究的效应大小，我们发现姜黄素摄入（WMD：6.43ng/mL，95% CI：-1.19，14.05）对基于随机效应模型的脂联素没有显著影响（I2 = 95%，p < 0.01）。亚组分析表明，服用高生物利用度姜黄素的参与者的汇总数据中脂联素水平显著增加（WMD：5.10 ng/mL，95% CI：0.71，9.49）（图 5）。删除研究后，合并的WMD变为8.49（95% CI：0.78，16.20）。
图5 纳入研究的其他生化指标的汇总森林图
8. 亚组分析
在本研究中，除上述制剂外，我们还通过亚组分析探讨了姜黄素剂量和干预持续时间的影响（表2）。
对于姜黄素的剂量，干预措施分为< 1000 mg和≥ 1000 mg亚组。我们发现剂量对INS变化影响较大，亚组间差异显著。≥1000 mg亚组的INS降低不明显，这可能是由于研究数量少（3项研究），或大剂量研究中广泛应用了低生物利用度制剂。在其他结果中剂量亚组之间没有显著差异。
在干预持续时间方面，与持续时间小于12周的研究相比(WMD: −0.96 mg/dL,95% CI: −9.98, 8.07)，在持续时间≥ 12周的研究中补充姜黄素显著降低了TC(WMD: -17.37 mg/dL, 95% CI: -30.51, -4.23)，这表明只有在较长时间的干预后姜黄素才能降低TC。
图6 干预剂量(mg/d)与结果之间存在线性和非线性的剂量效应关系
表2 姜黄素补充荟萃分析纳入随机对照试验的亚组分析结果
wMd：加权平均差
9. 剂量效应分析
关于剂量效应分析，姜黄素补充剂量与体重、BMI、LDL-C、Hb1Ac具有先升后降的趋势，且由于纳米姜黄素对结果的显著影响，在80 mg/d时明显区分（图 6）。根据分数多项式模型，姜黄素500 mg/d以上对降低BW的作用更明显，800 mg/d以上对降低BMI的作用更明显。
WC、TC、TG也出现了类似的剂量效应趋势（图6），它们都先下降后上升，这可能是因为姜黄素剂量较高的研究数量较少，因此95% CI范围很宽，或者因为高剂量姜黄素研究都是采用生物利用度较低的姜黄素。此外，姜黄素剂量与HDL-C之间存在缓慢上升趋势。
对于FPG和INS，除了80 mg/d的纳米姜黄素外，我们没有发现姜黄素剂量与结果之间的关系。此外，姜黄素的剂量与HOMA-IR之间没有趋势。姜黄素补充剂量与Hs-CRP和脂联素的关系尚不清楚，主要是由于本分析中纳入的研究较少。
由于姜黄素的不同配方也会影响剂量，图S20分别显示了姜黄素与三种配方（低生物利用度、高生物利用度、纳米姜黄素）的结果之间的剂量效应关系。
讨论
在目前的荟萃分析中，我们系统地搜索和分析了31项符合条件的RCTs，这些研究检查了姜黄素对糖脂代谢异常患者的人体测量和心脏代谢指标的影响。该分析发现，姜黄素可显著降低 MRDs患者的 BW、BMI 以及 FPG、Hb1Ac、HOMA-IR 和 Hs-CRP 水平，并显著改善 HDL-C水平。但我们没有发现补充姜黄素与TC、TG或LDL-C水平之间存在关联。
在之前对11项RCT的荟萃分析中，研究者们评估了姜黄素对成人身体成分指数的影响，发现补充姜黄素可以降低 BW 和 BMI，但对WC没有影响。与他们的结果相似，我们的研究发现，与对照组相比，补充姜黄素显著降低了BM和BMI，而对WC没有显著影响。此外，我们的研究结果表明，不同生物利用度的姜黄素制剂均显示出抗肥胖作用，而较高生物利用度姜黄素干预并未显示出更强的减肥效果。之前的几项研究报告了姜黄素可能影响人体测量参数的机制：姜黄素(1)可激活Wnt/β 连环蛋白信号传导抑制前脂肪细胞分化，从而减少脂肪细胞数量和脂肪细胞中的脂肪含量；(2)能抑制白色脂肪组织中巨噬细胞的扩张和浸润，从而抑制炎症性脂肪因子的分泌，起到抗肥胖的作用。
我们的荟萃分析结果可能证实姜黄素对血糖代谢的影响。我们的结果强调了姜黄素导致FPG、Hb1Ac 和 HOMA-IR水平的总体降低。这一发现与之前对14项研究的荟萃分析结果一致，即姜黄素干预显著降低了2型糖尿病和Mets（代谢综合征）患者的FBG、HbA1c和HOMA-IR水平。我们研究中的亚组分析结果表明，姜黄素对FPG和HOMA-IR的影响在制剂方面存在显著差异，尤其是对于纳米姜黄素。纳米姜黄素对降低血糖和胰岛素的作用最为明显。然而，纳米姜黄素对降低HOMA-IR的效果并不显著，这可能是由于纳入的研究数量较少（仅2项研究）。此外，Egger的检验显示FPG和HOMA-IR有中度发表偏倚。因此，我们需要进一步的临床试验来阐明这个问题。以前的研究表明姜黄素具有降血糖作用，可能会减少晚期糖基化终产物的积累以及这些相同代谢物在胰岛水平的积累。
在我们的主要结果中，我们没有发现补充姜黄素对除HDL-C以外的血脂（TC、TG 和 LDL-C）有显著影响，这与之前的荟萃分析并不完全一致。先前对1427名参与者的20项RCTs进行的荟萃分析发现，姜黄素可以显著改善TG 和 HDL-C 水平，而TC和LDL-C水平没有改变。另一项对7项RCT的荟萃分析发现，单纯2型糖尿病患者的LDL-C水平显著降低。这些不同的研究结果可能是由于研究人群的不同。考虑到我们纳入的研究数量比以前的研究多，我们的结果可能更可靠。然而，我们的亚组分析显示，在服用纳米姜黄素的参与者的汇总数据中，TC和 LDL-C显著降低，表明纳米姜黄素对MRDs患者的TC和LDL-C降低效果可能优于姜黄素。
当前结果与之前对纳米姜黄素的荟萃分析的结论一致，该分析发现纳米姜黄素可能通过降低血脂异常患者的TG、TC和 LDL-C来作为降脂剂。此外，对于持续时间亚组，姜黄素对 TC 的影响仅在持续时间≥ 12 周的研究中显著降低。因此，较高的生物利用度和较长的干预时间可能是影响补充姜黄素对脂质影响效果的重要因素。这也可以部分解释为什么姜黄素能显著改善 MRDs 患者的人体测量和血糖参数，但没有显著改变 TC、TG 和 LDL-C 等血脂指标。之前的几项研究报告了姜黄素可能影响血脂的机制：姜黄素可影响信号转导（如Akt和AMPK）并调节特定转录因子（FoxO1/3A、NRF2、SREBP1/2、CREB、CREBH、PPARc和LXRa）的活性，参与脂质稳态（aP2 /FABP4、CD36、HMG-CoA还原酶和肉碱棕榈酰转移酶-1)。此外，姜黄素还可以防止脂质介导的氧化和内质网应激，并减少脂质介导的炎症细胞活化。
我们的研究表明姜黄素具有降低MRDs患者Hs-CRP的作用。然而，当分为不同的制剂亚组时，它们都没有显著降低 Hs-CRP，这可能归因于每个亚组的研究太少（每个亚组只有3项研究）。此外，我们的研究没有显示姜黄素对脂联素具有显著影响，正如先前的研究所表明的那样，这可能是由于纳入的研究人群不一致或研究数量不足，因此需要进一步的研究才能在该领域得出明确的结论。
此外，我们的研究发现，具有高生物利用度的姜黄素制剂往往摄入量较小，且剂量与剂型之间存在一定的相关性。因此，我们研究的剂量效应分析同时考虑了剂量和不同的生物利用度，这是本荟萃分析的优势之一。在以往的研究中，健康志愿者口服纳米胶束姜黄素Theracurmin (30mg)的曲线下面积(AUC)是姜黄素粉的27倍。姜黄素与胡椒碱共同口服给药后45分钟，姜黄素的生物利用度增加了20倍。与姜黄素水悬浮液相比，PLGA纳米颗粒将姜黄素的生物利用度提高了15.6倍。
所有纳入的研究均发表于2011-21年，大部分研究方法学质量中等，具有一定代表性。此外，敏感性分析表明，主要结果相当稳定。此外，我们在亚组分析中发现了研究间异质性的来源。然而，该研究的主要限制是三项纳入的研究没有调整干预组和安慰剂组之间患者的基线BMI，这将增加三项研究的偏倚风险。此外，纳入研究的异质性较高，异质性的可能原因包括异质性地域人群、样本量、姜黄素剂型、干预时间和受试者状态。
结论
总之，目前的荟萃分析显示，补充姜黄素对改善MRDs患者的BW、BMI 以及FPG、Hb1Ac、HOMA-IR、HDL-C和Hs-CRP水平有一些显著的有益作用。与其他姜黄素制剂相比，纳米姜黄素对降低FPG、INS、TC和LDL-C的作用可能更大。然而，考虑到纳入研究的潜在偏倚和局限性，我们需要进一步开展更大样本量的高质量研究来证实这些结果。
转自：如沐风科研
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