浙江大学，今日重磅Nature！

糖尿病，在育龄妇女中普遍存在，许多妇女没有得到诊断或治疗。妊娠期糖尿病，对后代的长期健康有深远而持久的影响。然而，妊娠前糖尿病与下一代成年后患病风险之间的联系，尚未得到充分的研究。

在此，来自中国科学院和中国医学科学院的徐国良和浙江大学的黄荷凤等研究者表明，妊娠期高血糖使后代更容易发生葡萄糖耐受不良。相关论文以题为“Maternal inheritance of glucose intolerance via oocyte TET3 insufficiency”于2022年05月18日发表在Nature上。

糖尿病是一个广泛存在的主要公共卫生问题；然而，预防和治疗糖尿病的努力，收效甚微。糖尿病患者，长期高血糖可增加多系统并发症的风险。母亲高血糖，会给后代带来长期并发症，并对公共卫生产生深远影响。母亲的环境因素，包括不利的生殖细胞或子宫内暴露、照顾行为和牛奶成分，通过代际或跨代的表观遗传，重新规划后代的健康。尽管在哺乳动物中，通过配子进行表观遗传已经有报道，但依赖于雌性生殖细胞的表观遗传机制仍不清楚。

在这里，研究者试图确定子代的长期健康，是如何受到孕前高血糖的影响的。

在此，研究者表明，妊娠期高血糖使后代更容易发生葡萄糖耐受不良。负责受精卵中5-甲基胞嘧啶氧化和DNA去甲基化的TET3双加氧酶的表达，在高血糖小鼠(HG小鼠)和糖尿病人模型的卵母细胞中减少。卵母细胞TET3不充分的去甲基化，导致几个胰岛素分泌基因父系等位基因的高甲基化，包括从受精卵到成人的葡萄糖激酶基因(Gck)，主要由于葡萄糖刺激胰岛素分泌的缺陷而导致葡萄糖稳态受损。

与上述研究结果一致的是，Tet3母体杂合子和纯合子缺失的卵母细胞所产生的小鼠后代，表现出与HG小鼠卵母细胞相似的葡萄糖耐受不良和表观遗传异常。此外，外源性Tet3 mRNA在HG小鼠卵母细胞中的表达，可改善子代的母性效应。因此，研究者的观察表明，在卵母细胞发育过程中存在一个环境敏感窗口，通过TET3不足而不是直接干扰卵母细胞表观基因组，使下一代易发生葡萄糖耐受不良。这一发现表明，对母亲进行孕前干预，可能有利于保护后代的健康。

图1. 妊娠前高血糖改变小鼠后代和人类囊胚中控制胰岛素分泌的基因的DNA甲基化

图2. TET3在高血糖小鼠和糖尿病人卵母细胞中的表达下降

图3. 妊娠前高血糖改变小鼠后代和人类囊胚中控制胰岛素分泌的基因的DNA甲基化

图4. 小鼠卵母细胞中母体TET3缺乏导致后代Gck启动子去甲基化受损和葡萄糖耐受不良，而外源性TET3在HG卵母细胞中的表达逆转了母体效应

简而言之，为了研究外源的TET3酶是否能减轻母体对后代的影响，在HG MII卵母细胞体外受精前注射野生型TET3 mRNA或编码催化不活跃形式的突变型mRNA(以下简称TET3-mut)。值得注意的是，在HG MII卵母细胞中添加Tet3 mRNA导致较低的甲基化状态，例如雄性原核和囊胚中的Gck启动子。结果显示，所得到的后代在mRNA和蛋白水平上均表现出GCK的表达增加，并且对葡萄糖的耐受能力增强，曲线下血糖面积(AUC)的下降表明了这一点。

文献信息

Chen, B., Du, YR., Zhu, H. et al. Maternal inheritance of glucose intolerance via oocyte TET3 insufficiency. Nature (2022). https://doi.org/10.1038

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-022-04756-4

转自：PPT科研绘图 2022-05-19 19:28

文章来源于顶刊收割机 ，作者海之角

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