Nature子刊揭示咖啡续命的分子机制：咖啡因降低PCSK9，清除坏胆固醇

咖啡，是全世界范围内最受欢迎的饮料（之一），80%的成年人每天至少饮用一种含咖啡因的饮料。据统计，全世界每年咖啡消费超过90亿公斤。

过去的多项研究还表明，定期喝咖啡可以带来很多健康益处，与肝癌等多种癌症的发病风险降低有关，还与多种慢性疾病风险降低有关。

咖啡含有大量的咖啡因，因此许多人通过喝咖啡来提神和提高工作效率。还有一些大规模研究表明，常喝咖啡和茶的人，因摄入较多的咖啡因而导致心血管疾病风险降低，也就是说咖啡因对心血管系统具有保护作用，但直到现在，背后具体的原因仍不十分清楚。

2022年2月，加拿大麦克马斯特大学的研究人员在 Nature 子刊  Nature Communications 期刊发表了题为：Caffeine blocks SREBP2-induced hepatic PCSK9 expression to enhance LDLR-mediated cholesterol clearance 的研究论文。

该研究发现并证实咖啡因能够增加肝细胞内质网钙离子水平，从而阻断了 SREBP2 的激活，进而降低 PCSK9 表达水平，增加低密度脂蛋白受体（LDLR）的表达，促进低密度脂蛋白胆固醇（LDLc）的清除。

这一发现为咖啡因对心血管的保护作用提供了一个潜在机制，也有助于开发预防和治疗心血管疾病和其他代谢疾病的药物。

低密度脂蛋白胆固醇（LDLc），当其过量时会积存在动脉壁上，容易引起动脉硬化等心血管疾病。因此低密度脂蛋白胆固醇也被称为“坏胆固醇”。

而 PCSK9 基因表达的 PSCK9 蛋白，能够结合并降解肝脏细胞中的低密度脂蛋白受体（LDLR），从而升高血液中的低密度脂蛋白胆固醇（LDLc）水平。因此，抑制 PCSK9 基因的表达或抑制 PCSK9 蛋白与 LDLR 的结合，就能降低 LDLc 水平，从而预防心血管疾病的发生。

目前已经有小分子药物、单抗类药物和siRNA药物，通过靶向 PCSK9 来实现降血脂，预防和治疗心血管疾病。也有研究使用基因编辑技术直接修改 PCSK9 基因以实现一劳永逸的预防心血管疾病。

在这项研究中，研究团队发现，摄入咖啡因与血液中 PCSK9 水平降低和肝脏细胞中 LDLR 水平增加有关。并在一组健康人类志愿者中验证了咖啡因对 PCSK9 的降低作用。

进一步机制研究显示，咖啡因增加了肝细胞内质网钙离子水平，从而阻断了 SREBP2 的激活，进而降低了 PCSK9 表达水平，增加了低密度脂蛋白受体（LDLR）的表达，促进了低密度脂蛋白胆固醇（LDLc）的清除。

此外，研究团队还开发了几种咖啡因衍生物，能够更好地阻断 SREBP2、降低 PCSK9水平。

总的来说，该研究提供了咖啡能够降低心血管疾病风险的一个潜在机制——咖啡因通过阻断SREBP2、降低 PCSK9水平，从而增加低密度脂蛋白受体（LDLR）的表达，促进低密度脂蛋白胆固醇（LDLc）的清除。

这项发现将咖啡这种广泛使用的饮品与胆固醇代谢结合了起来，也提示了我们，饮食对健康的影响比我们想象的还要复杂得多。

研究团队表示，他们开发的新型咖啡因衍生物，能够比咖啡因更好地降低血液中 PCSK9 水平，从而为开发降低低密度脂蛋白胆固醇（LDLc）的新药或营养品提供了可能性。

此外，SREBP2 与许多代谢疾病有关，例如糖尿病和脂肪肝，因此这项发现可能还具有其他深远的影响。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-022-28240-9

转自：学术观察

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