ERHM | 周细胞和神经血管单元在阿尔茨海默病发病机制中的关键作用

Exploratory Research and Hypothesis in Medicine

《医学探索研究与假说》

文章导读

阿尔茨海默病（Alzheimer disease ，AD）被视为一种神经退行性疾病。AD的经典病理生理学机制为淀粉样β蛋白（Aβ）、tau蛋白和脂蛋白E（APOE）在脑内沉积和聚集，并引起神经炎症、ROS的产生、兴奋性毒性、tau的过度磷酸化、微管的破坏等等，最终导致神经元功能障碍，甚至凋亡。

然而，在过去的十几年里，血管功能障碍在AD中所起的作用成为了一个新的研究焦点。关键结构是神经血管单元（Neurovascular unit，NVU）。NVU由三个主要部分组成：神经元、胶质细胞和血管内皮细胞。内皮细胞，基底层（又称基底膜）、微血管平滑肌细胞和周细胞共同构成了NVU的血管侧成分。

BBB是组成NVU血管侧的一个集成元件，它由特殊的内皮细胞组成，形成所有脑血管壁。BBB构成了NVU的第一个结构层。这些细胞通过紧密连接结合在一起，将脑组织与血液分隔开来，并严格限制了两侧双向渗透性。但是BBB并不是坚不可摧的和完全免疫赦免。如B淋巴细胞从外周移过BBB，在中枢神经系统（CNS）被激活并发挥免疫调节功能。除了局部细胞因子的产生，循环的IL-1α和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）通过主动运输进入中枢神经系统。

在AD病理改变和脑血管病变之间最直接的关系表现为Aβ在脑动脉、小动脉和毛细血管及脑膜的壁内沉积，这种情况被称为脑淀粉样血管病。NVU的第二层细胞由星形胶质细胞的足突、基底膜和周细胞组成。其中最特别的结构是周细胞。

本综述重点讨论了周细胞在AD发病机制中的作用。基于关于周细胞独特性的新证据，周细胞可能是解决AD发病机制的关键因素。

AD好发于老年人。在衰老过程中，周细胞变得贫乏，导致毛细血管上周细胞的覆盖面积显著减少。同时，周细胞的超微结构也发生改变，例如胞内包涵体、针状细胞泡、增大的脂质颗粒、线粒体异常和内部 desmin蛋白丝的改变。周细胞是NVU中唯一表达PDGFR-β的细胞。血小板源性生长因子（PDGF）由内皮细胞分泌，并与血小板源性生长因子受体-β（PDGFR-β）结合，后者由周细胞表达。周细胞通过收缩直接控制微血管血流，导致毛细血管收缩。在病理条件下导致缺血，引起毛细血管扩张、迂回和基底层肥厚重塑。

周细胞对维持BBB的完整性至关重要。随着周细胞凋亡发生的血管重塑有助于毛细血管的不稳定，从而导致BBB的破坏。周细胞调节内皮紧密连接的形成，调节血管通透性。周细胞结构的恶化和任何机制引起的凋亡都会导致与内皮细胞的接触和覆盖减少，以及BBB的破坏，从而引起血浆蛋白的流入和积累，例如凝血大分子凝血酶、纤维蛋白（原），以及血浆蛋白和血红蛋白。AD中升高的凝血酶会导致神经元损失、血管损伤和认知障碍。此外，纤维蛋白原从受伤的脑微血管渗出，激活了带有CD-11b受体的常驻小胶质细胞，然后修剪神经元的树突棘和整个树突。NF-κB信号通路是血栓形成和炎症之间的一个基本环节。所有这些异常过程都导致继发性神经元变性。在AD病理过程中，大脑毛细血管的收缩是由Aβ通过产生ROS引起的。Aβ寡聚体可诱导周细胞释放ROS，从而增强ET-1的转录和释放，然后与ET-1 A型（ETA）受体结合。并进而引起周细胞的收缩，从而导致了毛细血管收缩，并导致缺氧缺血，局部低血糖和受影响微区的神经元损失。毛细血管的收缩随着Aβ负荷的增加而恶化。此外，周细胞对于调节Aβ在BBB和实质层之间的转运至关重要，可通过LRP-1和RAGE途径调节BBB和实质层之间的Aβ转运。

图1 神经血管单元的示意图。

图2 神经血管单元的理想化纵向横截面，总结了周细胞调节的分子机制及其与 AD 病理生理学的关系。

结论展望

基于目前研究结果证实，周细胞功能障碍促进AD的经典病理生理过程发生。周细胞变性在AD 早期就已开始，特别是在海马神经元中。周细胞覆盖率的减少与BBB的通透性成反比，这是由海马的血浆蛋白水平决定的，包括免疫球蛋白G和纤维蛋白。脑脊液中的可溶性PDGFR-β升高是认知功能障碍的早期生物标志物，它与Aβ和tau水平无关。这都表明，以血管退缩和血管通透性破坏为特征的周细胞功能障碍与AD病理过程有密切关系。若从周细胞的角度去研究AD的机制，可能会对AD的发病机制有新的理解。

作者简介

纽约大学格罗斯曼医学院Steven P. Cercy教授为本文的通讯作者。

本文翻译整理：任许利

本文“Pericytes and the Neurovascular Unit: The Critical Nexus of Alzheimer Disease Pathogenesis?”在期刊Exploratory Research and Hypothesis in Medicine上发表，DOI：10.14218/ERHM.2020.00062

投稿：2020年11月2日；修回：2021年1月12日；接受：2021年2月18日；上线：2021年9月25日

期刊简介

Exploratory Research and Hypothesisin Medicine (ERHM, eISSN: 2472-0712)是华誉出版社（Xia & He Publishing Inc., www.xiahepublishing.com）旗下医学研究期刊，于2016年3月正式创刊，主要收录新的医学研究发现，或由前沿研究所支持的探索性研究论文和综述。

转自：华誉学术

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