医学科研小坑 2022-05-08 22:44
以下文章来源于生物医学科研之家 ，作者Doc. Cheng
背景：
肠道和其他生态位内的微生物可能有助于癌变，以及形成癌症免疫监测和免疫治疗的反应。我们对不同宿主内在微生物之间复杂关系的理解，以及它们影响健康和疾病的多方面机制，已经极大地促进了针对微生物群的新治疗策略的发展，以改善癌症的治疗结果。因此，评估患者的微生物组成和功能及其随后的靶向调节是未来多学科和精准医学方法的关键要素。
简介：
2022年4月，来自美国德克萨斯大学安德森癌症中心肿瘤外科学系的Jennifer A. Wargo教授课题组在Nature Medicine（IF: 36.13）杂志上发表题为“Targeting the gut and tumor microbiota in cancer”的综述[1]。在这篇文章中，作者概述了利用微生物群更好地预防和治疗癌症的研究现状。
主要结果：
肠道微生物群涵盖了健康、疾病和癌症。
除了特定胃肠道细菌在局部癌变中的作用外(如胃癌中的幽门螺杆菌和结直肠癌中的核状梭菌)，现在很清楚的是，胃肠道(肠道)内的微生物也可以在系统水平上塑造整体免疫和影响健康和疾病(包括癌症)的状态。这是由系统免疫和炎症标志物、组织免疫和肿瘤免疫、肠道和肿瘤微生物群之间的动态相互作用介导的。重要的是，在最近的“癌症特征”迭代中，微生物群被认为是一个使能因素。
机体免疫与肿瘤治疗反应的作用机制。许多研究表明肠道微生物群和ICB反应之间存在联系。肠道内的微生物通过几个标志性机制影响宿主的免疫和对癌症治疗的反应。这包括：(1)对肠道内其他微生物的影响，引起生态系统的改变，(2)对肠壁包括肠细胞(诱导自噬和凋亡)和肠道相关淋巴组织的影响，(3)感知辅助信号的模式识别受体的局部或全身刺激，(4)通过分泌肠道激素的全身神经内分泌作用，(5)通过合成多胺和维生素B的全身代谢作用，以及(6)对与肿瘤相关抗原交叉反应的微生物抗原的免疫反应的诱导。虽然这些特征影响对各种癌症治疗的反应和耐药性，但重要的是要注意，它们高度依赖于情境，强调在评估微生物组在个体癌症治疗中的作用时考虑患者特异性和肿瘤特异性因素的重要性。
临床前证据。肠道微生物影响全身免疫的临床前和临床证据是普遍的。例如，无菌小鼠(在无菌环境中饲养)免疫系统不成熟，缺乏成熟的次级和三级淋巴器官，无法对疫苗作出反应。此外，在特定的无病原体条件下饲养的小鼠中，广谱抗生素组合减少了胃肠道内细菌多样性，对化疗药物的疗效产生负面影响，如环磷酰胺或奥沙利铂，这两种药物都部分通过免疫机制起作用。广谱抗生素的使用也对临床前模型中靶向细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA-4)或程序性细胞死亡蛋白1/程序性死亡配体1 (PD-1/PD-L1)的ICB治疗结果产生负面影响。
图1：肠道微生物群对免疫、健康和疾病影响的特征
临床证据。与临床前模型的证据一致，大量研究表明，与未接受抗生素治疗的患者相比，在ICB治疗前或治疗期间接受广谱抗生素治疗的癌症患者有更短的无进展生存期(PFS)和总生存期。这支持了一种假说，即不受干扰和多样化的微生物群对有效的癌症免疫监测至关重要，同样，失衡的微生物群对癌症免疫周期有负面影响。事实上，以前的工作已经表明，在几种癌症类型中，与无癌症患者相比，活动性癌症患者的肠道中某些微生物类群的相对丰度有所增加，尽管这些肠道微生物与癌变之间的因果关系尚未建立，进一步的研究显然是有必要的。此外，在研究的几种癌症类型中，特定的微生物类群与ICB反应相关，在这些队列中发现了一些统一的细菌类群。
图2：与癌症诊断或ICB反应相关的肠道肿瘤微生物组特征
常驻组织和肿瘤内的微生物是敌是友？
除了肠道内的微生物，其他生态位的微生物也可能深刻地影响宿主的生理机能。这包括外表面和粘膜部位的微生物，以及常驻组织的微生物。一个多世纪以来，在肿瘤组织中已经发现了微生物，尽管在它们影响癌变和治疗反应的机制方面已经有了一些见解，但仍有大量的知识需要学习。最近，尽管为其他目的收集的NGS数据的挖掘存在复杂性，但在NGS方面的进展已大大促进了对全身组织中的微生物及其与健康和疾病(包括癌症)的关系的识别。例如，poly(A) mRNA捕获通常是在RNA-seq之前进行的，以丰富真核生物转录本，由于缺乏有价值的原核转录本，这限制了经过精心管理的传统RNA-seq数据集用于研究微生物组的用途。甚至当NGS方法被专门用于识别组织和肿瘤中的微生物时，也存在额外的复杂性，因为这些外周位点的相对生物量(因此，起始信号)大大低于肠道内。
为什么微生物会出现在机体的组织和肿瘤中?事实上，肿瘤/癌症和癌前病变可以证明特别适合微生物的定植和持久性的环境。快速的血管生成和肿瘤坏死有助于高缺氧和营养丰富的TME的发展，可以支持兼性和/或厌氧细菌菌株的特定定植。这些微生物可通过多种机制深刻影响肿瘤的发生、发展、治疗反应和抗肿瘤免疫。
图3：组织和肿瘤微生物对癌症的影响的特征
针对癌症中的肠道和肿瘤微生物:当前和新出现的策略。
考虑到它们在形成免疫和其他生理过程中的不可或缺的作用，我们可以预期，通过靶向重建来操纵肠道和组织常驻/肿瘤常驻微生物群的干预策略，以及/或通过使用微生物源产品来增强当前的治疗。将成为癌症治疗的重要组成部分，总有一天会发展成为癌症治疗的主要支柱。现在可以使用几种策略来靶向肠道和肿瘤微生物，包括(但不限于)粪便微生物移植（FMT）、使用单一菌株或设计联合体的靶向微生物策略、基于饮食和基于益生元、基于益生元和基于生物后的干预、靶向抗生素方法和基于噬菌体的方法。在癌症患者中研究这些方法的大量临床试验正在进行和/或已经完成。
粪便微生物移植。调节肠道微生物组的最激烈但最有效的方法可能是FMT，即将供体(通常是健康的个体或对治疗有特别反应的个体)的整个肠道微生物补体移植到受体中，如癌症患者。这种方法已经证明在逆转ICB治疗的耐药性方面是成功的；最近在转移性黑色素瘤患者中进行的两项关键研究表明，从ICB完全缓解的患者到ICB耐药患者的FMT与这些患者的ICB耐药逆转相关。在这些研究中，供体菌群在受体肠道的成功定植增加了瘤胃球菌科和双歧杆菌科等细菌在受体肠道中的丰度，这些变化与临床反应的改善有关。
定义的微生物群和益生菌。虽然FMT方法涉及整个供体微生物群的移植，但最近的努力是调节肠道微生物群的重点是单一微生物物种和/或设计微生物群的特定移植，以增强对ICB和其他形式癌症治疗的反应。早期结果显示了一些成功的证据。例如，在一项小型开放标签试验中，58%接受CBM588(一种含有丁酸梭菌菌株的制剂)联合ICB治疗的转移性肾细胞癌(RCC)患者对治疗有反应，而仅接受ICB的患者只有20%对治疗有反应。此外，与单纯ICB治疗的2.5个月相比，接受CBM588治疗的患者PFS显著增加到12.7个月，从而凸显了添加双歧杆菌产品可以提高RCC患者的临床结局。
靶向抗生素、噬菌体、小分子和基于CRISPR的策略。如前所述，广谱抗生素的使用和肠道菌群的大规模破坏与ICB和其他治疗的更差的结局有关。然而，一种精心选择的抗生素方案可能针对潜在的有害或致病微生物，同时促进有益微生物(具有功能冗余和更好的群落结构)的扩增，从而促进宿主的良好反应。按照这些思路，利用编码CRISPR-Cas9的噬菌体选择性清除特定疾病相关的类群已经被提出，而它在癌症治疗方面的应用前景仅处于起步阶段。
饮食和益生元策略。除了上述直接调节肠道菌群的策略外，饮食是调节微生物组成和功能的重要手段。尽管在过去的几十年里，饮食和饮食干预在癌症中的作用已经得到了广泛的研究，但由于缺乏严格的标准化程序，以及报道饮食和观察到的临床效果之间的相关性而不是因果关系，这些研究都存在局限性。然而，来自临床前研究的有力证据表明，许多饮食策略，包括长期热量限制、短期饥饿、生酮饮食(或口服3-羟基丁酸酮体补充剂)、高纤维饮食和口服特定微量营养素，可能在免疫治疗的背景下提高抗癌免疫监测。
涉及组织和肿瘤微生物的治疗策略。通过直接将微生物引入癌症病灶来治疗癌症的想法已经有一个多世纪的历史了，并且在癌症患者感染后的肿瘤消退的轶事观察中得到了支持。一个世纪后，使用微生物来治疗癌症的严格努力正在进行，使用微生物菌株或毒素，如柯利毒素(由化脓性链球菌和粘质沙雷氏菌产生的毒素的混合物)，这显示出名义上但有希望的治疗效益。21世纪新出现的数据，其中许多已经在上面讨论过，现在重新燃起了对这一想法的热情，并催生了几项旨在引入或改变肿瘤内微生物以治疗癌症的实验研究。若干微生物制剂，如具有选择性溶解癌细胞能力的野生型或修饰过的活病毒(溶瘤病毒，如产生粒细胞巨噬细胞集落刺激因子的病毒T-VEC)和修饰过以诱导治疗效益的细菌(例如诺伊维梭菌-NT，已经去除了产生毒素的基因)，已经在临床试验中使用，并在一些癌症的治疗中显示出有希望的抗肿瘤疗效。
图4：个体化方法结合以微生物为中心的干预:前瞻性观点
结论和展望：
我们对宿主微生物在正常生理和疾病中的作用的理解在过去十年中有了显著的发展，揭示了以肠道和其他微环境中的微生物为目标治疗疾病并最终促进整体健康的机会。然而，这一领域还处于起步阶段，存在着巨大的机会来进一步阐明这些微生物影响生理和病理过程的机制，以及通过饮食干预和其他方法来靶向它们的最佳手段。尽管挑战仍然存在，我们预计，在未来5至10年，肠道和其他微环境的微生物群分析和定位将成为综合癌症治疗以及其他疾病管理的基本组成部分。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41591-022-01779-2
参考文献：
[1] Park EM, Chelvanambi M, Bhutiani N, Kroemer G, Zitvogel L, Wargo JA. Targeting the gut and tumor microbiota in cancer. Nat Med. 2022 Apr;28(4):690-703. doi: 10.1038/s41591-022-01779-2. Epub 2022 Apr 19. PMID: 35440726.
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