Immunity：肺-脑轴：宿主-微生物相互作用的新前沿

原创 光影 生物医学科研之家 2022-05-08 20:49

背景

多发性硬化症 (MS) 是一种中枢神经系统 (CNS) 的自身免疫性疾病，其中炎症靶向髓鞘抗原，导致轴突脱髓鞘和神经变性。这导致信号传导受损和神经功能逐渐丧失。对 MS 的动物模型实验性自身免疫性脑脊髓炎 (EAE) 的研究已经确定，主要是自身反应性 T 细胞，包括 Th1、Th17 和 CD8+ T 细胞，是疾病发生和进展的关键因素。

简介

2022年4月12日，来自澳大利亚墨尔本莫纳什大学的Rossana Azzoni及其团队在Immunity (IF: 22.553)发表名为The lung-brain axis: A new frontier in host-microbe interactions的研究[1]。

主要结果

脑自身免疫不仅是由局部有缺陷的免疫反应引起的，还包括促进其发展的外周因素。肠道和大脑之间的联系，即所谓的肠道-大脑轴，已经受到越来越多的关注，并且已经报道了肠道微生物群在 MS 中的作用。例如，一项使用与 MS 不一致的同卵双胞胎微生物定殖的无菌小鼠的研究表明，特定的肠道微生物增强了对 MS 样自身免疫性疾病的易感性。肠脑轴不仅限于 MS，数据还揭示了肠道微生物群与大脑疾病之间的联系，包括阿尔茨海默病、自闭症谱系障碍、帕金森病等。

尽管胃肠道是体内微生物数量和多样性最多的地方，但低生物量的气道微生物群在出生后不久就会形成，并且与发育中的免疫系统有着错综复杂的联系。大量工作将气道微生物群的菌群失调与局部炎症和组织损伤联系起来，这在慢性肺病中很典型，包括哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化和特发性肺纤维化。此外，某些呼吸道感染，如流感，会导致气道微生物群失调，这与胃肠道症状有关；然而，肺微生物群可能对远端组织免疫和体内平衡产生的全部影响是一个开放研究领域，还有很多问题尚未解开。

肺既往与中枢神经系统中的自身免疫过程有关，最显著的是通过数据表明，自身反应性 T 细胞可以暂时驻留在肺中，在那里它们在进入血液循环和中枢神经系统之前在局部淋巴结构中成熟。在他们的研究中，霍桑等人研究了使用抗生素新霉素扰乱肺微生物群是否会影响大鼠 EAE 模型的严重程度。为了实现这一目标，大鼠每天接受抗生素气管内给药，以诱导肺微生物群组成的局部改变，与对照组相比，这表现为多样性减少，拟杆菌丰度增加 2.5 倍。预处理后的大鼠然后通过静脉注射接受髓鞘碱性蛋白（MBP）特异性T细胞（TMBP细胞），免疫6小时后，气管内给予MBP和完全弗氏佐剂（CFA）。这种肺-EAE 模型导致高发病率和不同程度的瘫痪。惊人的发现是用新霉素破坏气道微生物群可以保护大鼠免受疾病侵害。认识到新霉素的保护作用可能是由于肠道微生物群的改变或肺中自身反应性 TMBP 细胞的直接抑制，作者发现即使是 10 倍剂量的新霉素也不会显著影响肠道微生物的组成。肠道微生物群或肺 TMBP 细胞从肺中增殖和迁移。相比之下，CNS 内的 TMBP 细胞显著减少，即使新霉素处理的大鼠静脉内接受活化的 TMBP 细胞，它们仍然受到保护。总体而言，新霉素介导的保护与局部微生物群的变化有关，但与局部 T 细胞成熟无关。

本研究最有趣的发现之一是，在EAE期间，小胶质细胞的功能发生了改变，但T细胞通过血脑屏障 (BBB)的迁移或其再激活未发生改变。小胶质细胞是驻留在CNS内的巨噬细胞，其功能对于平衡脑内稳态和炎症至关重要。事实上，小胶质细胞功能障碍与一些神经发育和神经退行性疾病的发生和发展有关。小胶质细胞的发育和功能可受到肠道微生物群和衍生代谢产物的影响，进而调节神经系统疾病的发病机制。霍桑等人还证明，在EAE期间，肺微生物群可深刻影响小胶质细胞的功能。从接受新霉素气管内治疗的大鼠中分离出的小胶质细胞显示炎性介质和激活标记物的表达减少，最显著的是向I型干扰素 (IFN)信号通路转移。小胶质细胞是CNS中I型IFN的主要生成细胞之一，对限制MS的疾病进展具有重要意义。

为了更好地了解小胶质细胞功能的调节是否与肺微生物群的生态失调相关，对大鼠气管内给予灭活的黑色素瘤普雷沃氏菌 (一种来自拟杆菌门的菌株)。尽管代谢无活性，但该菌株显著降低了EAE，表明结构性细菌分子可能是造成这种效应的原因。脂多糖 (LPS)是细菌细胞壁的一种成分，被广泛认为能激活多种免疫细胞产生炎性介质，包括I型IFN。与此一致，在新霉素治疗大鼠的BALF中检测到LPS水平升高。此外，阻断LPS信号会加重EAE效应，而直接将LPS给予肺或脑会显著抑制EAE效应。作者的结论是，肺中的新霉素治疗将微生物群的组成转变为更高丰度的产生LPS的细菌，该细菌使小胶质细胞偏向I型IFN应答，具有神经保护作用 (图1)。

结论及展望

总之，霍桑等人通过靶向肺微生物群，与操纵肠道微生物群相比，在解决大脑自身免疫性疾病方面提供了独特的进展，可能涉及最小的干预和更好地控制进入循环系统和 BBB 的途径。这些发现为未来研究测试和验证这一新颖概念奠定了基础；尽管生物量很小，但肺微生物群看起来比最初想象的有更广泛的影响。

原文链接

https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(22)00138-8?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1074761322001388%3Fshowall%3Dtrue

参考文献

1.Azzoni Rossana,Marsland Benjamin J,The lung-brain axis: A new frontier in host-microbe interactions.[J] .Immunity, 2022, 55: 589-591.

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