复方协同机制-中科院一区:暨南-南中医团队揭示复方越鞠丸中成分抗抑郁协同新机制

原创 Mr lucky yang 如沐风科研 2022-04-28 11:50

【写在前面】：本期推荐的是由暨南大学脑病个性化防治跨学科研究所与南京中医药大学等研究团队合作近期online于British Journal of Pharmacology (IF8.739）的一篇文章，揭示越鞠丸中富集成分栀子苷与山栀子苷甲酯通过上调海马PACAP信号诱导快速抗抑郁作用的协同作用。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Synergistic effects of two naturally occurring iridoids in eliciting a rapid antidepressant action by up-regulating hippocampal PACAP signalling

【摘要】（阅读原文为主）

背景和目的

目前主流的抗抑郁药疗效有限，起效延迟。越橘是一种草药，具有快速的抗抑郁作用。对越橘中的有效成分及其作用机制进行了鉴定。

实验方法

分别通过转录组和 HPLC 分析鉴定了参与这种抗抑郁作用的关键分子和化合物。使用各种行为实验评估抗抑郁作用。使用定点药理学干预或光遗传学操作评估所涉及的信号传导。

主要结果

转录组学分析表明，越鞠丸上调海马垂体腺苷酸环化酶激活多肽（PACAP）的表达。从越鞠丸中鉴定和定量了两种环烯醚萜苷，栀子苷和山栀苷甲酯。只有在越鞠丸中发现的相同浓度的两者联合治疗，才能增加 PACAP 表达并引发快速的抗抑郁作用，这些作用被 PACAP 拮抗剂的齿内回输注或表达 PACAP 的神经元的光遗传学失活所阻断。栀子苷和山栀苷甲酯联合治疗迅速抑制 CaMKII 磷酸化并增强 mTOR/4EBP1/P70S6k/ BDNF 信号，而 CaMKII 激活剂的齿内回输注减弱了联合治疗诱导的快速抗抑郁作用和 BDNF 表达上调.在重复皮质酮诱导的抑郁模型中，它们的单一联合治疗迅速改善了抑郁样行为并上调了海马 PACAP 信号，进一步证实了 PACAP 的参与。

结论和启示

栀子苷和山栀苷甲酯联合治疗通过触发海马 PACAP 活性和相关的 CaMKII-BDNF 信号传导具有协同快速起效的抗抑郁作用。这种机制可以针对快速起效的抗抑郁药的开发。

【前言】

重度抑郁症(MDD)是全球范围内疾病负担的主要原因(Chen等，2019；德让哈德等，2014)。在最近的一项关于重度抑郁症的流行病学研究中 目前，成人重度抑郁症的月和生活患病率约为10%和20%，并具有较高的共病率和残疾率。

传统药物的天然产物是发现具有治疗抑郁症的新生物靶点的化合物的重要来源。一些传统的中药也有了长期以来被用作有效的抗抑郁药物治疗。越鞠丸，是一种800年前配制的中草药，由五种不同的草药组成。由于一些与停滞相关的综合征表现在包括抑郁症在内的情绪障碍中，越鞠丸也通常用于治疗抑郁症。然而，调控越鞠丸的神经纤质性相关信号传导效应的特定分子仍有待确定。

【结果部分】

1.海马体中PACAP表达的转录组学分析和验证，以及PACAP信号通路对越鞠丸行为反应的影响。

2.栀子苷(GP)与山栀子苷甲酯(SM)对抗抑郁作用和PACAP表达的协同作用。

3.表达PACAP神经元的光遗传失活对栀子苷(GP)和山栀子苷甲酯(SM)协同作用的抗抑郁活性的差异影响。

4.协同混合物诱导的PACAP分子信号传导及其对快速抗抑郁反应的影响。

5.单次给药协同混合物栀子苷(GP)高剂量(H)+山栀子苷甲酯(SM)低剂量(L)后，海马中快速抗抑郁样作用和PACAP和下游信号的表达-对慢性皮质激素暴露小鼠的研究。

【结论与讨论】

本研究表明了一种快速的抗抑郁机制，即通过一种中药复方中两种活性成分之间的协同作用激活海马PACAP信号。该复合协同作用可用于开发一种新型快速抗抑郁药，PACAP作为新的治疗靶点。本研究代表了发现天然化合物相互作用的重要一步，阐明了建立基于化合物相互作用的天然产物功能机制的重要性。

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