新洞察！泛素连接酶STUB1破坏干扰素γ受体复合体的稳定性以抑制肿瘤干扰素γ信号

原创 A pioneer 生物医学科研之家 2022-04-24 20:03

导读

细胞因子干扰素γ在免疫检查点阻断对肿瘤的影响不同。尽管我们了解下游信号事件，但对其受体(干扰素γ-R1)的调节知之甚少。通过无偏见的全基因组CRISPR/CAS9筛选干扰素γ-R1细胞表面丰度的关键调节因子，研究者确定STUB1是干扰素γ-R1的E3泛素连接酶，与其信号转导激酶JAK1形成复合体。STUB1通过干扰素γ-R1K285和JAK1K249介导干扰素γ-R1/JAK1复合体泛素化依赖的蛋白酶体降解。相反，STUB1失活会放大干扰素γ信号，在体外使肿瘤细胞对细胞毒性T细胞敏感。在接受体外循环治疗的患者中，STUB1的表达和干扰素γ反应之间的反相关性证实了这一点。与体内干扰素γ的上下文依赖效应一致，在包含野生型和STUB1缺陷细胞的异种肿瘤中，抗PD-1反应增加，但不是完全STUB1基因敲除肿瘤。这些结果揭示了STUB1作为干扰素γ-R1的关键调节因子，并强调了STUB1调节的干扰素γ信号对ICB结果的上下文依赖性。

论文ID

题目：Ubiquitin ligase STUB1 destabilizes IFNγ-receptor complex to suppress tumor IFNγ signaling

译名：泛素连接酶STUB1破坏干扰素γ受体复合体的稳定性以抑制肿瘤干扰素γ信号

期刊：Nature Communications

IF：14.919

发表时间：2022.4.8

通讯作者单位: 荷兰癌症研究所

DOI号：https://doi.org/10.1038/s41467-022-29442-x

主要内容

虽然免疫检查点阻断(Icb)在治疗各种癌症适应症方面取得了巨大的临床成功，但大多数患者没有表现出持久的临床反应。这是由前期和获得性抗性机制引起的，人们正在积极寻找预测生物标记物。一种常见的耐药机制与肿瘤对细胞毒性T细胞分泌的细胞因子包括干扰素γ和肿瘤坏死因子的内在不敏感有关。

干扰素γ可通过诱导CXCL9、CXCL10和CXCL11等淋巴细胞趋化因子的分泌，以及使被吸引的免疫浸润物更具炎症性而间接促进抗肿瘤活性。干扰素γ还可以通过改善抗原的处理和提呈，以及通过诱导细胞周期抑制物如p21Cip1和促凋亡蛋白如caspase1和caspase8的表达，直接抑制肿瘤的形成。此外，干扰素γ可以通过增加Fas和TRAIL受体的表达来增强肿瘤细胞对其他T细胞衍生的效应细胞因子的敏感性。

尽管近年来干扰素γ信号在免疫治疗中的重要性已变得毋庸置疑，但实验和临床前研究主要集中在这一途径中的干扰，这些干扰有助于肿瘤的免疫原性编辑和免疫逃逸。对于IFNγ-r1(细胞表面)表达水平的作用和调节知之甚少，例如是否增加丰度对(T细胞衍生的)IFNγ敏感。研究者表明，在肿瘤：T细胞共培养和患者中，干扰素γ-R复合体表达增加与更强的干扰素γ应答相关。此外，提高肿瘤细胞上干扰素γR1的表达水平增加了对T细胞来源的干扰素γ的易感性，将肿瘤中转录的干扰素γ依赖的信号与ICB治疗反应联系起来。

全基因组CRISPR/CAS9基因敲除筛选确定干扰素γ-R1表达的负调控因子，以调节其细胞表面的丰度

鉴于研究者观察到不同水平的干扰素γ-R1对干扰素γ信号强度的影响及其对体内抗PD-1反应的可能影响，研究者首先需要了解干扰素γ-R1本身的细胞自主调节。因此，研究者在两个细胞系中进行了无偏见的全基因组筛选，发现STUB1是最突出的成功：它的缺失导致干扰素γ受体复合体细胞表面表达增加。STUB1作为一种E3泛素连接酶，介导其核心成分干扰素γ-R1及其相互作用伙伴JAK1的蛋白酶体降解。

随着针对STUB1的关键赖氨酸残基干扰素γ-R1K285和JAK1K249的确定，研究者扩展了先前对干扰素γ-R1和JAK1泛素化的观察。对这两个残基的鉴定对于理解这种调控模式具有重要意义。干扰素γ-R1K285位于第二类细胞因子受体共有的框1基序中，对JAK1结合起关键作用。相反，JAK1K249位于JAK1的互补FERM结构域，使其能够与干扰素γ-R1的框1基序结合。JAK1对干扰素γ-R1的稳定起关键作用，这些观察增加了JAK1通过掩盖易于泛素化的关键干扰素γ-R1K285残基来稳定干扰素γ-R1的可能性，从而阻止了随后STUB1介导的蛋白酶体降解。有趣的是，这种泛素化介导的干扰素γ信号在干扰素γ-r1水平上的控制可能构成了一个更常见的机制，因为最近另一种泛素连接酶fbxw7参与了乳腺癌中干扰素γ-r1信号的调控。研究者的发现是对这项研究的补充：它们一起不仅揭示了泛素介导的干扰素γ-R1调节的重要性，而且还突显了这种调节的出人意料的广泛后果，对肿瘤细胞具有从提高免疫敏感性到转移的强大影响。虽然研究者证明STUB1通过调节其受体复合体成分的基线水平来影响干扰素γ信号，但STUB1在这一途径中的作用可能更广泛，因为STUB1也被证明调节下游的干扰素γ靶标irf-1。

STUB1介导的干扰素γ-R1和JAK1蛋白酶体调控模型

总结

总而言之，研究者的机制和功能数据通过对干扰素γ-R1和JAK1的破坏稳定作用，将STUB1定位为干扰素γ信号的保守和关键决定因素。根据研究者目前对干扰素γ信号影响的理解，通过阻断PD-L1依赖的免疫逃避机制，证明了经STUB1消融的异种肿瘤对抗PD-1治疗的反应相对更好。同时，研究者的发现强调了对干扰素γ信号(或其调制)的更细粒度的了解将是充分利用抑制STUB1结合ICB治疗的抗肿瘤作用所必需的。

原文链接

https://doi.org/10.1038/s41467-022-29442-x

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