部分关于二甲双胍的命题来源

【材料背景】

二甲双胍诞生于上个世纪20年代的欧洲，是一种近百年的老药。自问世以来，它便以临床上的优异表现跻身为糖尿病治疗领域的王牌药物。它在有效降低糖尿病人血糖的同时，并不会引起低血糖、酸中毒等副作用，同时还可以缓解脂肪肝，提高胰岛素敏感性，改善心血管功能。此外，二甲双胍还有抗衰老、延长寿命、抗癌的效用，进而被冠上了“神药”的称号。

然而，尽管有着如此耀眼的作用，其分子靶点却一直没有弄清，这极大地限制了人们对二甲双胍的理解和应用。

厦门大学林圣彩院士团队长期致力于细胞信号转导的研究。从2014年起他们就对二甲双胍产生了兴趣。经过探索，该团队在2016年于Cell Metabolism上报道了二甲双胍通过溶酶体通路激活蛋白质激酶AMPK的初步结论。AMPK蛋白质激酶是细胞中调节多种代谢途径、维持能量平衡的重要分子。二甲双胍的诸多药效正是通过激活AMPK才得以实现。

作用机理

1.未被果糖-1,6 二磷酸酶（FBP）占据的醛缩酶（ALDO）触发的葡萄糖感知，以及PEN2介导的二甲双胍信号轴汇聚在v-ATPase复合物上，触发AMPK激活。作为对血糖水平降低的反应，ALDO抑制阳离子通道TRPV，后者随后破坏前者与v-ATPase的联系，并抑制v-ATPase。低浓度二甲双胍与PEN2结合，并通过与ATP6AP1相互作用被招募到v-ATPase上，从而抑制v-ATP酶的活性。

2.示意图还显示，高浓度二甲双胍通过提高细胞AMP水平激活AMPK。

总的来说，这项研究揭示了二甲双胍结合PEN2并启动一条信号通路，该通路通过ATP6AP1与AMPK激活的溶酶体葡萄糖感应通路交叉。这确保了二甲双胍在患者中发挥其治疗作用，而不会产生严重不良反应。 这一发现为糖尿病的治疗，乃至抗肿瘤、抗衰老的药物研发和应用提供了崭新的思路，有望成为糖尿病药物治疗史上的一座闪亮的里程碑。

【选编题目】

（单选题）1．二甲双胍的抗肿瘤效应越来越受到人们的广泛关注。它可通过抑制线粒体的功能而抑制肿瘤细胞的生长，其作用机理如图所示。下列说法错误的是（    ）

A．二甲双胍能降低无活型RagC与激活型RagC的核孔运输量

B．细胞核中无活型RagC转化为激活型RagC需要ATP提供能量

C．激活型RagC活性降低会抑制细胞的生长

D．RagC蛋白复合物调控靶基因的表达与核质之间的信息交流有关

答案：B

2.二甲双胍（Met）是广泛应用于临床的降血糖药物，近年来发现它还可降低肿瘤发生的风险。

（1）细胞发生癌变的根本原因是____________________。由于癌细胞表面___________，易在体内扩散和转移。

（2）为探究Met对肝癌细胞增殖的影响，用含不同浓度Met的培养液培养肝癌细胞，结果如图1，该结果表明_________________________________________________。用流式细胞仪测定各组处于不同时期的细胞数量，结果如图2，由此推测Met可将肝癌细胞的增殖阻滞在________期。

（3）为进一步研究Met的作用机制，研究人员用含1mmol/L Met的培养液培养肝癌细胞12h后，结果发现呼吸链复合物Ⅰ的活性下降。                  

① 呼吸链复合物Ⅰ位于______________________上，参与有氧呼吸第三阶段的反应。由实验结果推测Met通过减少_________供应，抑制肝癌细胞的增殖。

② 另一方面， Met会使AMPK磷酸化而被激活，激活的AMPK（P-AMPK）可通过图3所示的信号转导途径抑制分裂相关蛋白的合成，从而抑制肝癌细胞的增殖。测定各组肝癌细胞中相关物质的含量，电泳结果如图4。由于细胞中β-Actin蛋白的表达量________________，在实验中可作为标准对照，以排除细胞取样量、检测方法等无关变量对实验结果的影响。结合图3、4，请在图中a______、b_______处填写“促进”或“抑制”，以解释P-AMPK抑制肝癌细胞增殖的机制。

参考答案：

（1）原癌基因和抑癌基因突变（基因突变）     糖蛋白减少    

（2）二甲双胍（Met）的浓度越高，处理时间越长，对肝癌细胞增殖的抑制作用越强     G1    

（3）线粒体内膜     能量（ATP）     相对稳定（稳定、不变）     抑制     促进

转自：“胶州市高中生物教研”微信公众号

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