非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是最常见的慢性肝脏疾病之一，以过量脂质在肝细胞内蓄积为主要病理特征。NAFLD病理生理机制仍未完全阐明，临床上仍缺乏有效的治疗手段。因此，深入研究NAFLD的发病机制成为肝脏领域和代谢领域的研究热点。
2022年7月12日，北大-清华生命科学联合中心、北京大学基础医学院尹玉新团队在Cell Reports杂志上在线发表了题为“RPA1 Controls Chromatin Architecture and Maintains Lipid Metabolic Homeostasis” （https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111071）的研究论文。该论文通过构建小鼠模型，应用pull-down、RNA-seq、ATAC-seq以及Cut&tag等多组学手段发现了单链DNA结合蛋白RPA1在脂肪肝发生发展中起着重要作用。
尹玉新课题组于2015年首次建立了Rpa1敲除小鼠模型(Cell Res. 2015.)，观察显示杂合丢失Rpa1的小鼠(Rpa1+/-)更易诱发结直肠癌。该论文进一步发现Rpa1+/-小鼠对脂肪肝更易感，在年龄增长或者高脂饮食（high fat diet）的诱导下会出现脂肪肝表型。为了深入研究RPA1在脂肪肝发生发展中的作用，课题组新构建了肝脏组织特异性Rpa1 (Liver-Rpa1-KO) 敲除的小鼠模型，发现Liver-Rpa1-KO小鼠在四周年龄患脂肪肝并逐渐进展为肝癌，在56周年龄的时候66.7% Liver-Rpa1-KO小鼠进展为肝癌。通过Pull-down，RNA-seq，ATAC-seq，Cut&tag等多组学手段，以及Seahorse等实验，发现了RPA1可以通过与转录因子HNF4A，染色质重塑因子FACT复合体等相互作用，调控脂代谢相关基因染色质可及性，从而调控脂代谢相关基因的转录。敲除Rpa1导致肝脏染色质处于更加致密的状态，抑制脂代谢相关基因的转录，导致肝细胞脂肪酸β-氧化速率的降低，脂肪的积累，小鼠脂肪肝的发生。另外，通过组织芯片免疫组化染色发现RPA1蛋白在临床脂肪肝病人肝脏样本中表达水平降低，说明了RPA1在临床脂肪肝发生中起着重要作用。
综上所述，该研究证实了RPA1可以通过调控染色质构象调控基因转录，发现了RPA1蛋白在非酒精性脂肪性肝病中的重要作用，从表观遗传的角度进一步揭示了非酒精性脂肪性肝病的发病机制，为相关疾病预防以及创新药物研发提供了新的思路。
北京大学医学部博士后尹奇，基础医学院李扬博士为该文章的共同第一作者，北大-清华生命科学联合中心、北京大学系统生物医学研究所尹玉新教授为通讯作者。该工作得到了北京大学基础医学院郭丽梅副教授的大力支持。该研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金重点项目、国家自然科学基金青年项目，北大-清华生命科学联合中心项目的支持。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111071
PI简历
尹玉新
北京大学讲席教授，北京大学基础医学院病理学教授
北大-清华生命科学联合中心资深研究员
邮箱：yinyuxin@hsc.pku.edu.cn
实验室主页：www.isb.pku.edu.cn
研究领域：
抗癌基因在维持基因组稳定性，调节肿瘤代谢及肿瘤免疫中的作用；肿瘤发生发展与转移的单细胞多组学研究。
代表性研究成果：
1. Yin, Y., Tainsky, M. A. Bischoff, F. A., Strong, L.C. and Wahl, G. M. (1992). Wild-type p53 restores cell cycle control and inhibits gene amplification in cells with mutant p53 alleles. Cell 70: 937-948.
2. Yin, Y., Terauchi, Y., Solomon, G. G., Aizawa, S., Rangarajan, P. N., Yazaki, Y., Kadowaki, T, and Barrett, J. C. (1998). Involvement of p85 in p53-dependent apoptotic response to oxidative stress. Nature 391: 707-710.
3. Yin, Y.*, Liu, Y. X., Jin, Y. J., Hall, E. J., and Barrett, J. C. (2003). PAC1 phosphatase is a transcription target of p53 in signaling apoptosis and growth suppression.
转自：生命科学联合中心
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