Sci Immunol重磅：抑制线粒体丙酮酸载体同时减轻COVID-19的过度炎症和高血糖

背景

尽管开发出了许多疫苗，并开展了非常成功的疫苗接种运动，但流感和SARS-CoV-2等呼吸道病毒继续构成重大公共卫生负担。呼吸道病毒感染的威胁始终存在，原因是疫苗接种引起的非灭菌性免疫，以及不断出现新的病毒变异株。呼吸道病毒感染对有潜在代谢综合征的人尤其危险，尤其是与肥胖和糖尿病相关的胰岛素抵抗。事实上，高血糖 (高血糖水平)在COVID-19住院患者中常见，并且与SARS-CoV-2感染后的预后不良呈强相关。相反，SARS-CoV-2促进胰岛素抵抗和β细胞功能障碍，在无代谢性疾病史的患者中诱导了相当大比例的高血糖。

简介       

2023年2月23日，来自美国弗吉尼亚大学的Bibo Zhu及其团队在Sci Immunol (IF: 30.658)杂志上发表名为Inhibition of the mitochondrial pyruvate carrier simultaneously mitigates hyperinflammation and hyperglycemia in COVID-19的研究[1]。

主要结果

MPC功能的遗传消融或药物抑制可改善流感或SARS-CoV-2感染后的疾病结局

SARS-CoV-2等呼吸道病毒感染后，肺巨噬细胞的过度活化可通过释放各种促炎介质启动并促进无限制的炎症，从而导致炎症免疫细胞募集到肺部。已知糖酵解支持巨噬细胞活化和炎症，但葡萄糖氧化 (通过丙酮酸转运至线粒体)对体内巨噬细胞炎症反应的重要性尚未得到充分研究 (图1A)。我们发现，线粒体丙酮酸转运蛋白2 (MPC2ΔLyz2)与MPC1形成异源性MPC复合物的髓系特异性缺失小鼠，在亚致死或致死剂量的甲型H1N1流感病毒 (IAV)感染后，宿主发病率和死亡率降低 (图1B和C)。MPC2ΔLyz2小鼠肺与野生型 (WT)同窝小鼠相比，病毒滴度相当，但在感染后4日，肺内炎症基因表达显著降低，支气管肺泡灌洗液 (BAL)中促炎细胞因子水平 (d.p.i)降低 (图1D)。MPC2ΔLyz2小鼠在4 d.p.i时肺内炎性单核细胞 (Ly6c+)和中性粒细胞的聚集减少，而这些细胞是呼吸道病毒感染后肺部免疫病理的主要贡献者。

图1. 破坏MPC介导的氧化丙酮酸代谢可减轻IAV或SARS-CoV-2诱导的发病机制

抑制MPC可促进线粒体适应性并减少HIF-1α的稳定代谢产物

病毒刺激可抑制巨噬细胞线粒体代谢，促进巨噬细胞介导的炎症应答。MSDC治疗增强了Poly IC刺激后AMs的最大耗氧量 (OCR)和呼吸储备，但对BMDMs没有影响 (图4A)。与这些观察结果一致，在MSDC治疗的AMs中观察到较少的去极化线粒体，而在BMDM人群中没有观察到 (图4B)。此外，MSDC治疗增加了体内IAV感染后4天AMs的呼吸储备和线粒体适应性 (图4C和D)。这些数据表明，MSDC促进肺巨噬细胞的线粒体呼吸。在MSDC治疗后的感染过程中，AMs而不是肺单核细胞在体内表现出与线粒体氧化磷酸化相关的基因富集，支持这一结论。在AMs和BMDMs中，MSDC治疗导致细胞外酸化率 (ECAR)增加，这可能是由于在AMs和BMDMs中阻断丙酮酸转位进入线粒体后乳酸累积增加所致。

图4. MPC抑制促进线粒体适应度，减少肺巨噬细胞HIF-1α稳定代谢产物

MSDC可减轻COVID-19肺部的细胞炎症，并增强对抗病毒治疗的应答

接下来，我们试图进一步探讨MSDC在COVID-19治疗中的转化潜力，特别是在代谢性疾病患者中。SARS-CoV-2感染巨噬细胞已成为COVID-19相关炎症的重要促发因素。因此，我们研究了MSDC是否可以减轻SARS-CoV-2感染后的人肺巨噬细胞炎症反应。SARS-CoV-2感染导致从3名健康供者中的2名分离出的AMs的炎症基因表达显著升高，但MSDC治疗显著抑制了AMs中SARSCoV-2感染后上调的大量炎症基因 (图6A)。接下来，我们研究了MSDC可否抑制COVID-19患者的肺部炎症反应，以确定其用于治疗重症COVID-19的潜力。为此，我们孵育了来自7例死亡COVID-19患者 (有或无MSDC)的总肺细胞，并测定了肺中TNF、CCL2、CCL4和CXCL10的表达 (图6B)。值得注意的是，MSDC治疗抑制了COVID-19患者肺部细胞中这些炎症基因的表达 (图6B)，这表明MSDC在治疗重症COVID-19患者过度的肺部炎症方面具有潜力。

图6. MSDC可减轻COVID-19相关的肺部炎症，并与抗病毒治疗表现出协同作用

结论及展望

糖尿病和COVID-19之间的关系是双向的：虽然糖尿病和高血糖患者易患重症COVID-19，但SARS-CoV-2感染也可导致高血糖并加重基础代谢综合征。因此，我们迫切需要能够打破SARS-CoV-2感染、高血糖和高炎症网络的干预措施，这些都是驱动COVID-19病理生理学的因素。我们在本文中表明，基因消融或药物抑制线粒体丙酮酸载体 (MPC)可减轻流感或SARS-CoV-2肺炎后的重症疾病。使用第二代胰岛素增敏剂MSDC-0602 K (MSDC)的MPC抑制抑制了肺部炎症并促进了肺部恢复，同时降低了肥胖小鼠病毒性肺炎后的血糖水平和高脂血症。在机制上，MPC抑制增强了线粒体适应性并破坏了HIF-1α的稳定性，从而抑制了小鼠和人肺巨噬细胞中病毒诱导的炎症应答。本研究进一步表明，MSDC增强了对尼马瑞韦 (Paxlovid的抗病毒成分)的应答，从而在SARS-CoV-2感染后提供了高水平的保护，并在人COVID-19肺部中抑制了细胞炎症，证明了MSDC在治疗重症COVID-19方面具有转化潜力。综上所述，我们发现了一种同时调控肺部炎症、组织恢复和宿主代谢健康的代谢通路，为重症COVID-19的治疗提供了一种协同治疗策略，特别是在基础代谢疾病的患者中。

原文链接

https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.adf0348

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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