AMM最新综述 | 外泌体在骨肉瘤中的作用和治疗潜力

近日， 辽宁省肿瘤医院骨与软组织外科二病区李盛龙博士作为通讯作者，与深圳市第二人民医院岳家吉博士等在Acta Materia Medica上合作发表了题为 “Functions and therapeutic potentials of exosomes in osteosarcoma” 的综述论文。

骨肉瘤（OS）是一种起源于间叶组织的原发性恶性骨肿瘤，以四肢骨骺为发病部位较为常见，发病率为每100万人2.5。骨肉瘤很有可能早期转移，进展迅速，预后不良。多见于20岁以下青少年和年轻人。尽管OS患者的治愈率及生活质量在过去几十年的医学发展中显著改善，但其病因仍不清楚，早期预防和诊断的手段有限。研究发现，OS的疾病起源通常集中于多种因素，包括遗传学、流行病学和环境。研究发现，老年病、电烧伤、创伤、铍暴露、烷化剂暴露、FBJ病毒、骨软骨瘤病、内生软骨细胞增生症、纤维发育不良都与OS的发生存在相关性。转移性或复发性骨肉瘤患者的生存率仍然很低；因此，迫切需要新的诊断和治疗方法。外泌体是直径30–150 nm的细胞外囊泡，由各种细胞分泌，广泛存在于各种体液中。外泌体富含生物活性成分，如蛋白质、核酸和脂质。外泌体通过细胞间物质交换和信号传导参与许多生理和病理过程。本文综述了外泌体在骨肉瘤诊断、预后和治疗中的新发现和相关应用。

间充质干细胞、CAF和CSC分泌含有特定蛋白质和遗传物质的外泌体，促进OS的增殖、转移和侵袭。OS细胞产生外泌体，靶向特定细胞，促进血管生成、破骨细胞生成和靶细胞的免疫调节。OS通过外泌体分泌促进耐药性、增殖和转移。

外泌体的形成和分子生物学特点

外体形成被内质网内吞激活，其中内质网膜经历多次变形和内陷，从而产生ILV。ILV转化为具有动态亚细胞结构的MVB。MVB通过转运（ESCRT）机制或非ESCRT机制所需的内体分选复合物在内体限制膜上产生。ESCRT机制涉及识别具有泛素化修饰膜蛋白的细胞质蛋白复合物。ESCRT-0复合物通过结合和聚集泛素化蛋白在多泡体的产生中起着至关重要的作用。ESCRT-I复合体识别ESCRT-0并将其传递给ESCRTII。ESCRT I中的TSG101识别二硫键并因此诱导内体膜内陷；通过ESCRT III剪切芽颈，然后形成MVB。外源介导的细胞间传递依赖于膜受体。外泌体激活受体细胞上的受体，从而通过胞质分裂激活外泌体的摄取。外泌体的研究重点在于探索细胞衍生外泌体的功能以及外泌体用于疾病治疗。靶细胞特异性可通过外泌体表面富集的蛋白质与受体细胞膜上的受体之间的特异性相互作用来确定。已知的细胞间信号传导包括跨膜四肽、整合素和细胞外基质成分。外泌体主要调节冗余和非功能性细胞成分的排除。外泌体是细胞间连接体，在各种生物过程中，如血管生成、抗原呈递、细胞凋亡和炎症，将蛋白质、脂质和核酸运输到靶细胞。外泌体中的特定细胞成分反映了细胞起源和生理状态，并显示出显著的疾病特异性，从而使其成为理想的生物标志物。外泌体参与各种癌症相关过程，包括增殖、凋亡、血管生成和转移；因此，它们可以作为癌症诊断的非侵入性生物标志物。例如，血清外泌体中的miR-21、miR-222和miR-124-3p在高级别胶质瘤患者手术治疗后的早期肿瘤进展中可检测到。

外泌体在骨肉瘤中的生物学作用和临床应用

外泌体可以在细胞间传递调节增殖和转移的信号。外泌体通过诱导上皮间充质转化促进肿瘤增殖和转移，并通过调节微环境和癌相关成纤维细胞的转化加速肿瘤血管化和免疫抑制。此外，通过参与细胞间接触和调节细胞信号传导，外泌体在调节OS增殖、侵袭转移和血管生成中发挥着重要作用。

外泌体参与OS增殖的各种过程。例如，来自骨髓间充质干细胞（BMSC）的外泌体中，miR-208a已被证明通过抑制PDCD4表达并激活ERK1/2和Hippo通路来促进OS细胞增殖和抑制凋亡。BMSC来源外泌体中，miR-206通过靶向TRA2B抑制细胞增殖。此外，BMSC来源外泌体中PVT1能够有效向OS中转移，通过结合miR-183-5p促进肿瘤生长和转移，从而增加ERG表达。MALAT1/miR-143/NRSN2/Wnt/β-catenin轴是BMSE来源外泌体促进增殖的另一个关键靶点。miR-135a-5p/LCP1/JAK2/STAT3信号通路，miR-1307-AGAP1通路，miR-15a/GATA2/MDM2等信号通路也在OS的增值和局部侵袭中起到关键作用。上皮间充质转化（EMT）是上皮细胞失去上皮特性并获得间充质表型的一种生物学现象。在这个过程中，上皮特征减少。细胞从多边形变为纺锤形成纤维细胞样形态；显示细胞极性丧失和粘附力降低；获得侵袭和转移能力。外泌体中miR-143，miR-675，miR-1307则与肿瘤的远端转移具有显著的相关性。在OS肿瘤血管诱导方面，外泌体中miR-153，miR-25-3p，miR-148a-3p和miR-21-5p可以在对应的信号通路中，促进血管生成。

外泌体在治疗OS方面具有巨大潜力。多重耐药的OS肿瘤细胞外泌体中，含有MDR-1 mRNA和P-糖蛋白，可以激活肿瘤细胞对阿霉素的耐药性。与正常成骨细胞外泌体相比，OS衍生的外泌体含有免疫调节物质，可显著降低T细胞增殖率，促进T调节表型，从而促进OS进展。miRNA miR-135b、miR-148a、miR-27a和miR-9在OS患者的血清外泌体中高度表达，可能是化疗敏感性的可靠生物标志物。有研究发现外泌体负载的阿霉素可增强MG63细胞系的药物摄取效率和抗肿瘤作用，同时减低肿瘤药物的细胞毒性，因此可能为OS提供良好的靶向方案。OS细胞通过释放含有PD-L1和N-钙调磷酸酶的外泌体促进OS肺转移，因此，OS患者血清中外泌体PD-L1和N-钙调磷酸酶的表达水平可预测肺转移进展。顺铂耐药OS细胞的外泌体降低MG63和U2OS细胞中多药耐药相关蛋白1和P-糖蛋白的表达；增加对顺铂的药物敏感性；并通过外泌体-hsa_circ103801抑制细胞凋亡。此外，已发现耐药HMPOS-2.5R细胞系的外泌体将耐药性转移到药物敏感的HMPOS细胞，从而降低OS的治疗敏感性。

早期诊断对于促进肿瘤患者的良好预后和生存至关重要。外泌体在所有组织、器官和体液中都是稳定和广泛的，并由所有类型的细胞释放。肿瘤外泌体通过与肿瘤微环境中的其他细胞相互作用来调节肿瘤进展、血管生成、转移和免疫逃逸。需要液体活检的标准方法来快速、简便、特异地分离外来体。外泌体是诊断OS、预测预后和实时监测治疗反应的一种有前途的生物标志物。因此，需要进行大型多中心研究，以确定液体活检的有效性。

原文链接：

https://www.scienceopen.com/hosted-document?doi=10.15212/AMM-2022-0024

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第一作者介绍

岳家吉

岳家吉，医学博士，毕业于中国医科大学，现工作于深圳市第二人民医院，骨关节与骨肿瘤外科，主治医师。2017年至2019年获得国家公派资格，前往美国从事骨科联合培养博士研究生工作。长期致力于骨性关节炎、骨病变、软骨细胞代谢等方面的研究，在临床研究方面，对骨与软组织肿瘤的诊断和治疗有深入的学习和理解。参与1项省级课题及多项临床课题研究，已发表学术论文20余篇，包含多篇中华类医学期刊及SCI收录论文10余篇。

通讯作者介绍

李盛龙

李盛龙，医学博士，硕士研究生实践导师，毕业于中国医科大学，现工作于辽宁省肿瘤医院骨与软组织外科二病区。长期致力于骨肉瘤恶性行为及其耐药机制的研究。入选辽宁省“百千万”人才工程及沈阳市高层次人才，获得“第十三届辽宁省优秀科技工作者”称号。主持辽宁省自然科学基金面上项目，沈阳市创新人才支持项目等多项基金。在Drug Resistance Updates，Advanced Science及Molecular Cancer等知名期刊发表论文多篇。

转自：“ISE学术前沿”微信公众号

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