重庆医科大学黄爱龙团队发现乙型肝炎病毒相关肝细胞癌进展的调控新机制

乙型肝炎病毒(HBV)感染是肝细胞癌(HCC)的主要危险因素，但其致病机制尚不清楚。RNA N6-甲基腺苷(m6A)读本，YTH (YT521-B同源性)结构域2 (YTHDF2)在HCC进展中起着关键作用。然而，YTHDF2在HBV相关HCC中的功能和调控机制仍不明确。

2023年2月10日，重庆医科大学黄爱龙团队在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=38）在线发表题为“O-GlcNAcylation of YTHDF2 promotes HBV-related hepatocellular carcinoma progression in an N6-methyladenosine-dependent manner”的研究论文，该研究表明YTHDF2的O-GlcNA酰化以N6-甲基腺苷依赖方式促进HBV相关肝细胞癌的进展。该研究发现YTHDF2 O-GlcNA酰化在HBV感染时显著增加。O-GlcNAc转移酶(OGT)介导的YTHDF2丝氨酸263上的O-GlcNAc酰化通过抑制其泛素化来增强其蛋白稳定性和致癌活性。

在机制上，YTHDF2以m6A依赖的方式稳定了小染色体维持蛋白2 (MCM2)和MCM5转录本，从而促进细胞周期进展和HBV相关的HCC肿瘤发生。此外，通过OGT抑制剂OSMI-1靶向YTHDF2 O-GlcNAcylation可显著抑制HCC进展。综上所述，该研究结果揭示了YTHDF2的一种新的调控机制，并强调了YTHDF2 O-GlcNA酰化在RNA m6A甲基化和HCC进展中的重要作用。分子途径的进一步描述有可能产生抑制HBV感染引起的HCC进展的治疗靶点。

HBV一直被认为是肝细胞癌(HCC)发生和发展的主要致病因素之一，全球超过一半的HCC发病是由HBV引起的。HBV作为一种“代谢性病毒”，影响肝脏多种代谢途径，包括脂质代谢失调和糖酵解增强。最近的一项研究表明，在HBV感染期间，己糖胺生物合成途径(HBP)、磷脂酰胆碱生物合成和核苷酸合成均上调。HBP将葡萄糖转化为UDP-N-乙酰葡萄糖胺(UDP-GlcNAc)，这是O-linked β- N-乙酰葡萄糖胺(O-GlcNAc)修饰的底物(也称为O-GlcNAc酰化)，由O-GlcNAc转移酶(OGT)和O-GlcNAc糖苷酶 (OGA)催化。这种动态的O-GlcNA酰化修饰了许多细胞内蛋白质，包括转录因子、信号分子和代谢酶。该过程在维持细胞增殖、存活和入侵等重要细胞过程中也起着至关重要的作用。

GlcNAc酰化是一种翻译后修饰(PTM)，在病毒复制和肿瘤发生过程中，将营养通量与基因转录联系起来。它影响细胞内蛋白质-蛋白质的相互作用、稳定性、定位和活性。作者发现HBV感染后HBP通量和O-GlcNAc的表达水平显著升高。在OGlcNAc修饰的宿主蛋白中，m6A读本YTH (YT521-B同源)结构域2 (YTHDF2)引起了作者的注意。YTHDF2作为最早被发现的功能性m6A读本之一，被广泛报道为调节m6A转录本的稳定性或翻译。然而，O-GlcNAc酰化在YTHDF2上的功能尚未被探索，其在HBV发病中的作用仍不清楚。

机理模式图（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）

该研究检查了m6A读本YTHDF2的O-GlcNAc酰化在HBV相关肝癌发生和进展中的作用。该研究发现YTHDF2 O-GlcNAc酰化在HBV感染后通过HBP的上调而升高。OGT介导的YTHDF2 O-GlcNAc酰化Ser263促进HCC中MCM2和MCM5 mRNA的稳定，以m6A依赖的方式。重要的是，该研究提出靶向OGT介导的YTHDF2 O-GlcNAc酰化可能是HBV相关肝癌潜在治疗的一种新策略。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01316-8

转自：“iNature”微信公众号

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