2篇！中国学者发现雷公藤红素是一种有效的潜在的治疗COVID-19及结直肠癌的药物

雷公藤红素的临床应用由于其严重的副作用而受到严格限制，而先前发现的雷公藤红素的靶点和机制很少通过结构优化降低其体内毒性。然而，对于具有广泛前景活性的天然产物，很难从数千个基因或蛋白质中富集特定表型的靶标。

2023年2月3日，中国科学院上海药物研究所张豪，上海交通大学张翱及徐颖共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=38）在线发表题为“Celastrol suppresses colorectal cancer via covalent targeting peroxiredoxin 1”的研究论文，该研究表明雷公藤红素通过共价靶向过氧化物氧化还原蛋白1抑制结直肠癌。该研究开发了一个基于文本挖掘的web服务器工具，从所查询化合物的组学数据中丰富目标。经鉴定，过氧化物还蛋白1 (peroxredoxin 1, PRDX1)为雷公藤红素在结直肠癌中的ROS调控靶蛋白。该研究解析的高分辨率晶体结构揭示了雷公藤红素与PRDX1独特的共价结合模式。

在晶体结构分析的基础上合成了抗PRDX1活性增强、对PRDX2~PRDX6选择性增强的新型衍生物19-048。雷公藤红素和19-048均能有效抑制结直肠癌细胞增殖。雷公藤红素和19-048对携带PRDX1敲除结直肠癌细胞的异种移植裸鼠的抗肿瘤效果显著降低。雷公藤红素或19-048处理后p53信号通路下游多个基因显著上调。总之，该研究结果表明通过结构修饰可以减轻雷公藤红素的副作用，抑制PRDX1有望用于结直肠癌的治疗。

另外，2022年12月24日，四川大学魏霞蔚团队在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=38）在线发表题为“Tripterin liposome relieves severe acute respiratory syndrome as a potent COVID-19 treatment”的研究论文，该研究表明雷公藤红素脂质体是一种有效的COVID-19治疗药物，可缓解严重急性呼吸综合征。本研究将中药雷公藤红素(TP)包裹成脂质体(TP脂质体)，研究其对重症COVID-19的抗病毒和抗炎作用。利用两种新型冠状病毒肺炎重症模型的人ace2转基因(hACE2)小鼠，分析了TP脂质对肺免疫应答的影响。TP脂质体治疗可减轻肺病理改变和病毒负担。TP脂质体可抑制感染细胞和小鼠的SARS-CoV-2复制和过度炎症反应，这是COVID-19严重病理生理学中的两个关键事件，是治疗SARS-CoV-2诱导的ARDS的有前景的候选药物（点击阅读）。

雷公藤红素是从传统药物中分离出来的最有前途的天然药用产物之，其药理活性被广泛研究。越来越多的证据表明，雷公藤红素表现出有效的抗肿瘤功效。在雷公藤红素处理的各种癌细胞中，经常观察到细胞凋亡和活性氧的诱导。例如，雷公藤红素诱导膀胱癌细胞的ROS和生长抑制，而这种效果被ROS抑制剂阻断。雷公藤红素诱导卵巢癌和胶质瘤细胞的ROS积累、G2/M阻滞和凋亡，而ROS清除剂NAC (N-乙酰-L-半胱氨酸)阻断雷公藤红素诱导的凋亡。

结直肠癌是全球第三大最常诊断的恶性癌症，也是癌症死亡的第二大原因。研究表明，在包括结直肠癌细胞在内的各种癌细胞中，ROS的水平通常高于正常细胞。ROS在正常的细胞生理过程中发挥多种作用，而ROS积累对细胞具有双重作用。在生理条件下，适度的ROS升高会促进细胞增殖和分化，而过度的ROS则会对DNA、蛋白质和脂质造成氧化损伤。

氧化应激增加的癌细胞更容易受到外源性药物诱导的ROS进一步升高的损害，外源性药物可以在部分由p53信号通路介导的癌细胞中诱导细胞凋亡和细胞周期停滞。雷公藤红素的基础靶蛋白能够操纵各种癌细胞中的氧化还原稳态，具有抗肿瘤药物发现和开发前景。然而，ROS、雷公藤红素和p53信号通路在结直肠癌中的关系仍未被发现。

尽管雷公藤红素具有良好的抗肿瘤活性，但由于其严重的副作用，其临床应用受到严格限制。以往揭示的靶点和机制表明，雷公藤红素在不同的癌细胞中通过不同的靶点发挥抗肿瘤作用，但这些发现很少在分子水平上进行综合评价。此外，如果没有雷公藤红素的晶体结构与其靶蛋白配合，通过结构修饰来降低其毒性是极其困难的。因此，为了确定能否降低雷公藤红素的副作用，以及为雷公藤红素的结构修饰提供合理的依据，有必要发现并验证雷公藤红素的ROS调控抗肿瘤靶蛋白。

雷公藤红素与化合物19-048靶向PRDX1抑制结直肠癌细胞增殖的机制示意图（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）

在药物发现过程中，靶点识别和验证是一个耗时且具有挑战性的过程，特别是对于具有复杂或独特化学结构的天然产物。基于综合检测的实验方法不可避免地识别出具有不相关表型的靶蛋白。现有的计算工具利用化合物的化学结构来发现目标是很常见的。然而，这种策略低估了目标蛋白，很少或没有报道抑制剂。

该研究利用新的计算工具OTTER结合实验分析，PRDX1被确定为雷公藤红素在结直肠癌中的主要靶蛋白，因为它具有ROS依赖的抗肿瘤活性。这一发现与以往的证据基本一致，但不一致的存在可能是由于癌症类型或实验条件的差异。考虑到许多证据表明PRDX1参与了多种癌症类型，并且在雷公藤红素治疗的癌细胞中经常观察到ROS升高，因此PRDX1可能是除了本研究证实的结直肠癌外，其他ROS异常的癌症类型中雷公藤红素的主要靶蛋白。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-022-01231-4

转自：“iNature”微信公众号

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