同济大学陈嘉瑜/高绍荣/张勇揭示人类产前胚系发育过程中的组蛋白修饰重新编程

组蛋白修饰在调控基因表达和胚胎发育早期动态变化中起着重要作用。然而，在人类产前胚系发育过程中，它们是如何被重新编程的还没有阐明。

2023年2月3日，同济大学陈嘉瑜、高绍荣及张勇共同通讯在Cell Discovery（IF=38）在线发表题为“Resetting histone modifications during human prenatal germline development”的研究论文，该研究揭示了人类产前胚系发育过程中组蛋白修饰的重置。该研究通过ULI-NChIP-seq首次绘制了妊娠8周至23周人类原始生殖细胞(hPGCs)中三个关键组蛋白修饰的全基因组图谱。值得注意的是，H3K4me3表现出典型启动子富集模式，尽管富集程度相对较低，并且与整体低甲基化hPGCs中的基因表达呈正相关。

H3K27me3的富集程度很低，但不仅在动态控制特定的二价启动子方面发挥重要作用，而且在女性hPGCs中阻碍X染色体的完全再激活。考虑到整体DNA去甲基化和H3K4me3信号的激活效应，抑制性H3K9me3和H3K27me3标记共同负责hPGCs中去甲基化耐药区域的矛盾调控。总的来说，该研究结果提供了hPGC发育过程中三个核心组蛋白修饰的独特路线图，这有助于阐明生殖细胞在极低甲基化DNA环境下重编程的结构。

哺乳动物原始生殖细胞(PGCs)是胚胎前体，可以产生高度特化的、分化的配子。生殖细胞的适当发育被认为是将遗传和表观遗传信息忠实地从一代传递到下一代的必要条件，从而保持一个物种的遗传连续性。PGCs在整个发育过程中经历一系列专门的细胞过程，包括迁移、定位到生殖器脊、性分化、减数分裂和成熟配子形成。转录组和表观基因组都在这些关键过程中被广泛平行重置，这支持了受精后全能性的后续建立。然而，由于这些细胞数量有限，人们对人类PGC (hPGC)发育过程中发生的确切变化知之甚少。

近年来，随着显微组学技术和相关生物信息学分析的进步，获得了广泛而准确的染色质重塑信息，包括胎儿hPGCs的转录组、DNA甲基化组和染色质可及性数据。两性个体hPGC的转录组显示出逐步的基因表达变化，并在其高度协调的迁移，有丝分裂，减数分裂和配子发生中表现出异步和异质性。同时，hPGCs的染色质可及性和DNA甲基化状态与处于相似发育阶段的小鼠大体相似，这表明这两个物种的这些重编程动态在进化上是守恒的。然而，目前对hPGCs组蛋白修饰的研究主要基于免疫荧光染色，其分布、动态以及与其他表观遗传修饰的相关性尚不清楚。此外，它们是否参与低甲基化hPGCs中的转录调控和某些特定事件仍有待回答。

组蛋白修饰对女性hPGCs中X染色体再激活的调控（图源自Cell Discovery ）

对于hPGCs，意外地发现XIST非编码RNA在人类生殖系发育过程中表达，这并不局限于女性hPGCs。此外，失活的X染色体在Wk4(第4周)和随后的女性hPGCs中被重新激活，这表明XIST可能在这一特殊的发育过程中不负责X染色体的调节。一个更有趣的发现是，与男性相比，女性hPGCs X染色体上基因的总表达水平增加了1.6倍，而不是2倍，这进一步表明了hPGCs中X染色体衰减(XCD)的发生。总的来说，这些研究高度表明，某些表观遗传机制必须到位，要么增加来自男性的单X染色体的基因表达，要么抑制来自女性的双X染色体的基因表达。由于基因组表现出广泛的DNA去甲基化，抑制性组蛋白修饰如H3K27me3和H3K9me3可能在hPGC发育过程中很大程度上有助于X染色体的调节。

该研究证明了H3K4me3在hPGCs中的分布与相应的性腺体细胞相比是不足的。值得注意的是，在人类生殖细胞发育过程中，组蛋白重编程的独特而令人困惑的模式可能是在生殖细胞中观察到的转录灵活状态的原因。此外，在DNA全局去甲基化和H3K4me3富集介导的激活效应下，H3K27me3和H3K9me3抑制标记共同抑制女性hPGCs X染色体的充分激活。此外，作者还发现了H3K9me3的双重作用，不仅可以保护人类产前胚系中全局去甲基化区域的基因组稳定性，还可以防止去甲基化抵抗区域的甲基化被去除。总之，该研究表明，在一致的DNA低甲基化环境下，组蛋白修饰在hPGC发育的调节中具有特异性作用。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41421-023-00519-1

转自：“iNature”微信公众号

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