复旦大学多单位合作，鲁青团队揭示YAP融合诱导肿瘤的靶向治疗脆弱性，驱动室管膜瘤的发生的重要机制

室管膜瘤(Ependymoma, EPN)是第三常见的儿科脑肿瘤。这些肿瘤发生在贯穿中枢神经系统的心室排列的室管膜层。尽管采用了多模式治疗，但EPN患者仍会出现身体残疾和神经发育障碍等慢性后遗症，大多数患者的肿瘤复发导致死亡。EPN起源于神经干/祖细胞(neural stem/progenitor cells, NSCs)。起源于中枢神经系统不同区域的EPN在组织学上相似，但表现出不同的分子特征和预后，并被分为至少9个不同的亚型。幕上半球室管膜瘤(Supratentorial hemispheric ependymomas, ST-EPNs)主要位于第三或第四脑室内或毗邻，该亚型占所有EPN的30%，与大量死亡率相关。ST-EPN起始的机制尚不完全清楚。HIPPO-YAP/TAZ (WWTR1)通路已成为器官生长和肿瘤发生的核心参与者。HIPPO-YAP融合蛋白的核定位与幕上室管膜瘤的发生有关。

2023年2月2日，辛辛那提儿童医院医疗中心，复旦大学等多单位合作，鲁青(Q. Richard Lu)团队在Nature Cell Biology 杂志在线发表题为“Nuclear condensates of YAP fusion proteins alter transcription to drive ependymoma tumourigenesis”的研究论文，该研究发现复发患者来源的YAP融合，YAP-MAMLD1和C11ORF95-YAP的液-液相分离，而不是核定位，是神经祖细胞室管膜瘤发生的基础。突变和嵌合体分析表明，一个内在无序的区域促进YAP融合成核的、点状的、无膜的凝聚物的寡聚。YAP与转录激活因子GCN4的卷曲结构域融合诱导的寡聚和核凝聚也促进室管膜瘤的形成。

YAP-MAMLD1将转录因子和共激活因子(包括BRD4、MED1和TEAD)浓缩在凝析液中，同时排除转录抑制PRC2，并诱导远程增强子-启动子相互作用，促进转录和致癌程序。阻断凝结物介导的转录共激活因子活性抑制肿瘤发生，表明液相分离对室管膜瘤YAP融合致癌活性起关键作用。包含内在紊乱区域特征的YAP融合在人类肿瘤中很常见，这表明核凝聚物可以靶向治疗YAP融合诱导的癌症。总之，这项工作进一步揭示了YAP融合诱导肿瘤的靶向治疗脆弱性。

HIPPO信号元件LATS1和LATS2是肿瘤抑制丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，可磷酸化YAP/TAZ效应物以防止其核易位。在细胞核中，YAP和TAZ与转录调节因子(主要是TEAD转录因子(transcription factor，TF)家族)相互作用，以调节细胞生长和维持细胞稳态。HIPPO-YAP/TAZ信号在包括EPNs在内的各种肿瘤的生长中起着重要作用。最近，在ST-EPN5患者中发现了YAP融合，包括YAP1-MAMLD1和C11ORF95-YAP1。YAP1-MAMLD1(命名为YAP-M)融合似乎是一个致癌驱动因素。然而，C11ORF95-YAP1(命名为YAP-C)的功能尚不清楚，YAP融合蛋白介导的肿瘤发生的确切机制仍不清楚。

YAP的核定位激活了负责细胞增殖、生长和肿瘤发生的基因，并且核定位被认为是由YAP融合蛋白介导的肿瘤发生的基础。然而，在这篇文章中，研究人员发现强制表达一个核定位的YAP，甚至一个激活的YAP突变体(YAP- S112A)并不能促进肿瘤的发生。相比之下，在患者中检测到的YAP融合表达确实诱导了大脑皮层神经祖细胞形成EPN。这些融合还通过依赖于蛋白质中内在无序区域(IDRs)的机制诱导细胞内相分离核点的形成。

此外，研究人员发现YAP融合蛋白在排除PRC2抑制复合物的同时，将TF和共激活子招募并集中到核凝聚物中，并诱导长程增强子-启动子相互作用以促进致癌程序和EPN肿瘤发生。

YAP融合诱导的核凝聚体改变转录，驱动EPN肿瘤发生（图源自Nature Cell Biology ）

综上所述，这些观察结果表明，抑制相分离或干扰转录辅因子(如BRD4募集到核凝聚物)的活性可以阻止YAP融合介导的肿瘤形成。因此，靶向核凝聚体组装或活性可能作为治疗YAP融合诱导的EPN和其他肿瘤类型的治疗策略。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41556-022-01069-6

转自：“iNature”微信公众号

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