2023/2/14 14:14:31 阅读：267 发布者：
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腓骨肌萎缩症（Charcot-Marie-Tooth neuropathies，CMT）是一组临床上常见的周围神经遗传病，发病率约为1/2500。根据致病基因的不同， CMT可分为几十种不同的亚型。就CMT患者总数而言，在全国范围内是一个非常庞大的数字，然而具体到某些亚型的患者数量却非常稀少，因此CMT被收录到国家《第一批罕见病名录》。长久以来令人困惑的是，这几十种CMT致病蛋白在细胞中的定位和生理功能各异，似乎没有任何明显的共性，然而这些突变蛋白却会导致CMT患者表现出非常相似的临床症状。这个被称之为“疾病遗传异质性”的谜团长期以来一直困扰着广大神经科学家和临床工作者。
有没有可能不同的致病蛋白最后通过一个“殊途同归”的共同机制引发相似症状？
2023年2月3日，浙江大学医学院脑科学与脑医学学院白戈课题组联合中国科学院分子细胞科学卓越创新中心李劲松院士课题组在《Cell》杂志以封面文章在线发表了题为“Diverse CMT2 Neuropathies are Linked to Aberrant G3BP Interactions in Stress Granules”的研究论文。该工作发现虽然在正常生理状态下不同CMT致病蛋白在细胞中的定位各异，但在应激状态下这些CMT致病蛋白会表现出相同的细胞定位，进入应激颗粒中（细胞内一种介导应激反应的无膜细胞器）并与其核心蛋白G3BP发生异常互作，引起应激颗粒异常，使得周围神经应对环境不良刺激的能力下降，从而导致周围神经病的发生。该工作揭示了应激颗粒异常是介导不同亚型CMT的共同致病机制，为针对多亚型CMT的广谱治疗药物的开发提供了重要理论基础，也为其他疾病遗传异质性的机制研究提供了新的思路。
图1. Cell封面故事
当村寨（运动神经元，MN）面临猛兽来袭时（环境应激），村民（各种蛋白、RNA分子等）从四面八方赶来，唯村长（G3BP蛋白）马首是瞻，迅速集结成队伍（应激颗粒）以应对危机。此时，有一黑衣人（CMT致病蛋白）也混入人群，趁乱袭击了村长，破坏了村寨的防御体系，导致危机加剧。封面设计灵感来源于宋代名画《清明上河图》，装裱部分取材于“现代神经科学之父”圣地亚哥·拉蒙·卡哈尔（Santiago Ramón y Cajal）所绘制的脊髓图谱中运动神经元所在区域。
在过去几十年的研究中，领域内逐渐形成了一个共识：大多数神经系统疾病的发生都是遗传因子和环境应激因子共同作用的结果。当细胞面临各种不良环境刺激时（如营养缺乏、高温、辐射等），细胞内一个重要的应激机制就是形成应激颗粒（Stress granule，SG）。
SG是细胞内由RNA、蛋白翻译复合物和各种信号分子通过液-液相分离（liquid-liquid phase separation）组装形成的一种无膜细胞器。在应激状态下，SG的形成可以避免蛋白的错误翻译，有效地组织利用细胞中各种信号分子和能量资源，使细胞更好地应对环境中的不良刺激，提高细胞存活率。当环境压力解除后，细胞内的 SG 发生解聚，翻译复合物和各种信号分子迅速恢复功能，帮助细胞恢复正常运转。
图2. 运动神经元中的应激颗粒
在应激情况下，原本弥散分布在细胞质中的G3BP蛋白迅速组装形成应激颗粒（如箭头所示绿色颗粒状结构），与此同时CMT2D致病蛋白GlyRS也被招募至其中（如箭头所示红色颗粒状结构）。蓝色部分为DAPI标记的细胞核。
图3. 不同CMT2蛋白的共性致病机制
最后，研究人员还发现这个机制可以进一步扩展到其他CMT2亚型。通过对20几种不同类型CMT2致病蛋白进行测试，研究人员发现这些原本定位在细胞内不同部位的蛋白质，在应激条件下大部分都可以进入SG并且与G3BP发生异常相互作用，引起SG异常，导致运动神经元应对环境不良刺激的能力下降。这些发现表明应激颗粒异常很可能是介导不同亚型CMT的共性致病机制（图3）。
图4. 白戈课题组部分研究人员合影
浙江大学医学院脑科学与脑医学学院/教育部脑与脑机融合前沿科学中心白戈研究员与中国科学院分子细胞科学卓越创新中心李劲松院士为本文的共同通讯作者。博士后崔琴琴、毕洪运、吕占云，博士生武琪贵、华剑锋、谷博凯为本文共同第一作者，博士后霍婵娟、唐明敏等也为本研究做出重要贡献。本研究还得到了刘华清、杨培国、金志刚、吴志英、章永登、沈承勇、盛能印等教授的大力支持，并得到了段树民院士、胡海岚、景乃禾、李党生、唐北沙、张宏、杨兵、蒋超、张轲、孙启明、彭广敦、郭天南、张如旭、刘聪、陈万金、赵国华、Sam Pfaff（Salk Institute）、Xiang-Lei Yang（TSRI）等教授的指导和帮助。
该研究主要受国家自然科学基金委“原创探索计划”、“器官衰老与器官退行性变化的机制”重大研究计划、科技创新2030重大项目等资助。
论文链接：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.12.046
参考文献：
1. Saxena, S., and Caroni, P. (2011). Selective neuronal vulnerability in neurodegenerative diseases: from stressor thresholds to degeneration. Neuron 71, 35-48. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2011.06.031.
2. Goldman, S.M. (2014). Environmental toxins and Parkinson's disease. Annu Rev Pharmacol Toxicol 54, 141-164. https://doi.org/10.1146/annurev-pharmtox-011613-135937.
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4. Panas, M.D., Ivanov, P., and Anderson, P. (2016). Mechanistic insights into mammalian stress granule dynamics. Journal of Cell Biology 215, 313-323. https://doi.org/10.1083/jcb.201609081.
5. Kedersha, N., Ivanov, P., and Anderson, P. (2013). Stress granules and cell signaling: more than just a passing phase? Trends in Biochemical Sciences 38, 494-506.https://doi.org/10.1016/j.tibs.2013.07.004.
2023年1月23日，在 Cell 发文
2023年1月23日，浙江大学胡海岚团队在Cell 在线发表题为“Neural mechanism underlying depressive-like state associated with social status loss”的研究论文，该研究揭示了与社会地位丧失相关的抑郁样状态的神经机制。该研究通过强迫老鼠在一场非暴力的社会竞赛中输给它们的下属，稳定地降低了它们的社会等级，并诱导出类似抑郁的行为。这些与排名下降相关的抑郁行为可以通过重新获得社会地位来逆转。体内纤维光度测定和单个单元电生理记录表明，强迫损失，而不是自然损失，产生负奖励预测误差(RPE)。通过外侧下丘脑，RPE强烈激活大脑的反奖励中心，外侧缰核(LHb)。LHb的激活抑制了内侧前额叶皮层(mPFC)，mPFC控制着社会竞争力，并加强了竞争中的退让。这些结果揭示了相互促进社会地位丧失和抑郁行为的核心神经机制。控制mPFC和LHb活动的相互交织的神经元信号为社会流动性和心理障碍之间的相互对话提供了一个机制基础，揭示了一个有希望的干预目。
2023年1月18日 在 Nature 发文
2023年1月18日，浙江大学田鹤教授、张泽院士、新加坡国立大学陈景升教授以及美国内布拉斯加大学林肯分校Evgeny Y. Tsymbal教授合作在Nature杂志在线发表题为“In-plane charged domain walls with memristive behaviour in a ferroelectric film”的研究论文，该研究报告了在几纳米厚的BiFeO3铁电薄膜中可控地创建和操纵平面内带电畴壁的策略。
2023年1月11日，在 Nature 发文
2023年1月11日，中国科学院分子植物科学卓越创新中心合成生物学重点实验室张余研究团队和美国威斯康辛大学麦迪逊分校Robert Landick团队以及浙江大学冯钰团队合作在Nature杂志在线发表题为“Structural basis for intrinsic transcription termination”的研究论文，该研究捕获了细菌固有转录终止的中间状态冷冻电镜结构，揭示了细菌RNA聚合酶识别终止序列、停止转录、并解离RNA的分子机制。
2023年1月4日，在 Nature 发文
2023年1月4日，浙江大学徐建明及谷保静共同通讯在Nature 在线发表题为“Cost-effective mitigation of nitrogen pollution from global croplands”的研究论文，该研究综合了全球1521个现场观测数据，并确定了11项关键措施，这些措施可以将农田向空气和水中的氮损失减少30-70%，同时将作物产量和氮利用效率(NUE)分别提高10-30%和10-80%。总体而言，在考虑的基准年2015年，全球农田采用这一揽子措施将使作物氮产量增加17±3tg (1012 g)(增加20%)，氮肥使用量减少22±4tg(减少21%)，对环境的氮污染减少26±5tg(减少32%)。这些变化可为全球粮食供应、人类健康、生态系统和气候带来4776±1230亿美元的社会效益，而净缓解成本仅为190±50亿美元，其中150±40亿美元的化肥节省抵消了总缓解成本的44%。为了在未来减轻农田氮污染，可以实施氮信用系统(NCS)等创新政策，以选择、激励并在必要时补贴这些措施的采用。
来源：浙江大学、浙江大学脑科学与脑医学学院微信公众号、iNature
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