Nature 子刊 | 搞清楚了！云南大学邹成钢团队发现补充 α-酮基丁酸可延长线虫的寿命

新陈代谢与衰老密切相关。越来越多的研究表明，内源性代谢产物可以延缓衰老，延长健康寿命。

2023 年 1 月 16 日，云南大学邹成钢团队在 Nature Communications 在线发表题为 The metabolite alpha-ketobutyrate extends lifespan by promoting peroxisomal function in C. elegans 的研究论文，该研究表明代谢产物α-酮基丁酸通过促进秀丽隐杆线虫过氧化物酶体功能来延长寿命。通过对现有转录组数据的分析，该研究发现在长寿的 glp1(e2141ts) 秀丽隐杆线虫中，转硫化途径的激活与参与过氧化物酶体功能和生物发生的转录程序之间存在联系。随后，该研究发现补充 α-酮基丁酸，一种转硫途径的中间体，可以延长野生型线虫的寿命。

α-酮基丁酸通过乳酸脱氢酶 LDH-1 增加 NAD+ 的产生，导致 SIR2.1/ sirt1 介导的过氧化物酶体功能和生物发生的增强，同时在过氧化物酶体脂肪酸 β-氧化途径中 acox-1.2/ACOX1 的表达增加。ACOX-1.2/ACOX1 促进 H2O2 的形成，从而激活 SKN-1/NRF2。这种转录因子反过来通过驱动自噬和溶酶体基因的表达来延长线虫的寿命。最后，作者发现α-酮基丁酸也通过 SIRT1-ACOX1-H2O2-NRF2 途径延缓成纤维细胞的衰老。这一发现揭示了 α-酮基丁酸通过协调 NAD+-SIRT1 信号和过氧化物酶体功能在机体寿命和健康寿命中所起的未知作用。

转硫途径(TSP)是一种进化保守的途径，在后生动物中将蛋氨酸合成为半胱氨酸。在该途径中有两个关键酶，胱硫醚 β 合成酶(CBS)和胱硫醚酶(CTH，也称为胱硫醚γ-裂解酶，GCL)。CBS 将丝氨酸和同型半胱氨酸转化为胱硫醚，而 CTH 催化消除胱硫醚形成半胱氨酸和α-酮丁酸(α-KB)。CBS 和 CTH 分别通过半胱氨酸和同型半胱氨酸的缩合和半胱氨酸的脱硫反应催化生成气体硫化氢(H2S) 。在果蝇和线虫中，CBS 的过表达延长了寿命，这可能是由于 H2S 的产生增加。

与 TSP 不同，H2S 可以作为延长寿命和改善健康寿命的信号分子。虽然其潜在机制尚不清楚，但补充 NaHS (一种可以产生H2S的化合物)会增加哺乳动物细胞中的 NAD+ 水平。已经证实，通过补充 NAD+ 前体，如烟酰胺单核苷酸(NAM)和烟酰胺单核苷酸(NMN)，或激活 NAD+ 合成途径，提高细胞内 NAD+ 水平，通过一种需要 SIRT1/SIR-2.1 的机制，在从线虫到哺乳动物的物种中促进健康寿命和延长寿命。然而，TSP 的另一产物 α-KB 在长寿调控中的作用尚不清楚。

在秀丽隐杆线虫中，glp-1 编码 Notch 受体，该受体对生殖系干细胞池的调节至关重要。用温度敏感(ts) glp-1(e2144ts) 突变阻断种系干细胞增殖可以去除种系。线虫通过激活转录因子 DAF-16/ FOXO 和 SKN-1/NRF2 以及核激素受体 DAF-12 和 NHR-8014-22 来延长寿命。有趣的是，在种系缺陷的 glp-1(e2141ts) 细胞中，H2S 水平升高，这是由来源于线粒体的活性氧 (ROS) 介导的。H2S 促进 SKN-1 的核转运，从而延长生殖细胞缺陷线虫的寿命。

与 glp-1(e2141ts) 突变体相比，呼吸突变体中的 ROS 水平升高，它们通过增加低氧诱导因子 HIF-1 的活性来延长寿命。与此同时，通过用 2-脱氧葡萄糖或低剂量的氧化剂百草枯处理，线虫的 ROS 水平增加，寿命延长。研究表明 ROS 是调节寿命的信号分子。

α-KB 介导的长寿模型示意图（图源自Nature Communications）

通过分析两项独立研究中现有的长寿 glp-1(e2141ts) 突变体的转录组数据，作者观察到一组过氧化物酶体相关基因的上调，这些基因参与过氧化物酶体生物发生、过氧化物酶体脂肪酸 β-氧化和氨基酸代谢。这些数据暗示了过氧化物酶体功能增强在种系缺陷线虫寿命延长中的作用。作为高可塑性细胞器的代表，过氧化物酶体能够根据细胞或环境提示改变其大小、丰度和形态。过氧化物酶体与衰老和长寿调控有关，但其在长寿中的确切作用和作用机制还远未完全阐明。

在本研究中证实了 TSP 的另一产物 α-KB 的水平在种系缺陷型 glp1(e2141ts) 突变体中升高。补充 α-KB 促进过氧化物酶体的生物生成，导致 H2O2以NAD+-SIRT1 信号依赖的方式产生增加。H2O2 反过来通过 SKN-1/NRF2 诱导自噬，从而延长生殖细胞缺陷动物的寿命。最后，该研究数据表明 α-KB 处理减少了哺乳动物细胞的衰老。这些发现为预防与年龄相关的生理衰退提供了新的药理学方法。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-023-35899-1

转自：“丁香学术”微信公众号

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