复旦大学陈钧/上海中医药大学陈红专等合作开发新的材料，增强针对胶质母细胞瘤的免疫治疗

免疫治疗对胶质母细胞瘤(GBM)的有限疗效与脑瘤床中T细胞的缺乏密切相关。全身和局部免疫抑制均可导致肿瘤浸润性T细胞的缺乏。然而，目前的研究主要集中在局部免疫抑制肿瘤微环境，而对全身性免疫抑制共存的研究较少。

2023年1月26日，复旦大学陈钧、上海中医药大学陈红专及上海交通大学高小玲及共同通讯在Nature Communications 在线发表题为“Reprogramming systemic and local immune function to empower immunotherapy against glioblastoma”的研究论文，该研究表明重新编程全身和局部免疫功能可以增强针对胶质母细胞瘤的免疫治疗。该研究开发了一种名为Nano-reshaper的纳米结构，将淋巴细胞减少缓解剂大麻二酚与淋巴细胞募集细胞因子LIGHT共包被。

结果表明Nano-reshaper增加了全身T细胞数量，改善了局部T细胞募集条件，从而大大增加了T细胞的浸润。当与免疫检查点抑制剂联合使用时，这种治疗方式在雄性小鼠的GBM模型中达到83.3%的长期生存率而无复发。总的来说，这项工作揭示了系统和局部免疫功能的同时重编程对基于T细胞的免疫治疗至关重要，并为对抗脑肿瘤提供了一种临床可转化的选择。

胶质母细胞瘤(GBM)是成人最常见和最致命的原发性脑恶性肿瘤。由于GBM的高侵袭性和异质性，现有的治疗方法无法有效地延长复发时的生存期。在过去的几十年里，免疫疗法已经彻底改变了各种难以治疗的癌症的治疗方法，并开创了一个新时代。由于具有消除癌细胞和诱导免疫记忆以防止复发的能力，免疫疗法在GBM治疗领域也引起了了相当大的兴趣。目前大多数免疫疗法诱导或激活效应T细胞发挥抗肿瘤活性，而GBM很少浸润效应T细胞，这在很大程度上导致了临床对免疫治疗的敏感性降低。因此，开发有效的策略来增加效应T细胞的浸润对成功的GBM免疫治疗至关重要。

GBM通常被认为是一种免疫冷性肿瘤，其中局部免疫抑制肿瘤微环境(TME)被认为对T细胞浸润有抵抗作用。此外，有效的抗肿瘤免疫反应也需要调节微环境。基于这些考虑，已经开发了许多治疗方法来调节TME以克服局部免疫功能障碍和募集血源性T细胞。虽然这些技术逆转了局部免疫抑制，并在临床前研究中取得了一些成功，但临床试验的进展仍然令人失望，这表明仅调节局部免疫抑制不足以加强对GBM的免疫治疗。

Nano-reshaper重编程全身和局部免疫功能，增强针对GBM的特异性抗肿瘤免疫反应（图源自Nature Communications ）

临床样本分析显示，除了局部免疫抑制外，GBM患者还表现出严重的全身免疫抑制和淋巴细胞减少。事实上，GBM患者的CD4 T细胞计数甚至接近获得性免疫缺陷综合征患者的最低水平。目前流行的免疫调节疗法主要集中在TME重塑上，旨在克服局部免疫抑制，促进效应T细胞浸润，增强对肿瘤的免疫应答。免疫应答依赖于外周免疫细胞来驱动和维持，这意味着所有这些前瞻性治疗都依赖于患者完整和功能正常的免疫系统。不幸的是，病理改变和临床治疗在GBM患者中诱导了严重的长期系统性免疫抑制，导致系统效应T细胞的产生减少。因此，开发克服全身免疫抑制的治疗策略可能是进一步增加效应T细胞在肿瘤床的浸润和提高免疫治疗对GBM的疗效的关键步骤。

综上所述，该研究开发的Nano-reshaper通过克服全身和局部免疫抑制，提高了抗GBM免疫应答，增加了全身T细胞数量，促进了效应T细胞在GBM中的浸润。Nano-reshaper与αPD-1的协同作用证明了其在临床应用中的潜力，以及该策略对其他T细胞免疫疗法(如疫苗和溶瘤病毒)对抗GBM的价值。此外，这种全身和局部重编程免疫功能的平台技术可能适用于具有相似临床免疫抑制特征的广泛免疫冷肿瘤。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-023-35957-8

转自：“iNature”微信公众号

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