中国科学技术大学刘连新/王嘉倍/胡青松等合作鉴定肝细胞癌微环境中的肿瘤免疫屏障

肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma，HCC)是肝癌最常见的组织学亚型，也是导致癌症相关死亡的第三大原因。虽然可切除的HCC患者可通过手术切除或肝移植治疗，晚期不可切除的HCC患者可使用索拉非尼治疗，但这些肿瘤在治疗后容易复发。免疫检查点封锁(immune checkpoint blockade，ICB)治疗的革命性进展，如抗PD-1/L1和抗CTLA4抗体，延长了多种癌症患者的生存期。尽管人们已经做出了许多努力来提高HCC免疫治疗的临床获益，特别是具有不同细胞溶解活性的T细胞，但ICB在HCC患者中的反应仍然有限。

肿瘤微环境(tumour microenvironment，TME)是肿瘤进展和治疗结果的重要中介。在多种癌症中，TME亚型与患者对免疫治疗的反应相关。以往的研究大多集中在与免疫治疗疗效相关的TME中不同细胞成分的作用。然而，TME的具体结构及其在免疫治疗疗效中的作用在很大程度上仍然未知。

2023年1月25日，中国科学技术大学刘连新、王嘉倍、胡青松与上海交通大学叶幼琼合作在Journal of Hepatology 杂志在线发表题为“Identification of a tumour immune barrier in the HCC microenvironment that determines the efficacy of immunotherapy”的研究论文，该研究发现SPP1+巨噬细胞与CAFs相互作用形成的TIB结构与免疫治疗疗效相关。因此，通过阻断SPP1破坏TIB结构可能被认为是增强ICB治疗HCC疗效的相关治疗方法。

空间转录组学(spatial transcriptomics，ST)结合单细胞RNA测序(scRNA-seq)的优势使基因表达谱分析与完整的组织二维空间信息分析成为可能。据报道，肿瘤内的空间结构和微环境龛与TME重塑和肿瘤转移有关。基于scRNA-seq技术的多个HCC肿瘤微环境(TME)单细胞图谱揭示了TME的异质性和细胞通讯的多样性促进了肿瘤的进展。不同的肿瘤相关巨噬细胞(tumour-associated macrophage，TAM)亚群有助于区分功能。CCL18+ TAMs在HCC中预后不良，降低T细胞的细胞毒功能，胎儿样TAMs可通过与PLVAP+内皮细胞相互作用促进HCC进展。肝癌中的癌相关成纤维细胞(Cancer-associated fibroblasts，CAFs)通过分泌细胞因子促进肿瘤生长和转移，并通过招募单核细胞和DC诱导免疫抑制表型促进免疫逃逸。TME中成纤维细胞和巨噬细胞的浸润与免疫治疗的反应相关，使这些细胞成为潜在的治疗靶点。

然而，这些基于肿瘤的初步研究缺乏ICB治疗疗效评估，以评估CAFs和TAMs的功能或ICB治疗下的空间定位，并解剖某些具有空间相互作用的导致免疫治疗耐药的细胞类型。因此，迫切需要在单细胞和空间水平上探索TME结构，以确定HCC免疫治疗疗效的机制。在这项研究中，研究人员将空间转录组学(ST)、单细胞RNA测序(scRNA-seq)和抗PD -1治疗的肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)患者的多重免疫荧光结合起来，揭示了与免疫治疗疗效相关的TME中的特定空间结构。

研究结果揭示了肿瘤免疫屏障(tumour immune barrier，TIB)结构，这是一个由位于肿瘤边界附近的SPP1+巨噬细胞和癌症相关成纤维细胞(cancer-associated fibroblasts，CAFs)组成的空间生态位，与免疫检查点封锁(immune checkpoint blockade，ICB)治疗的有效性有关。

此外，研究还解剖了恶性细胞、SPP1+巨噬细胞和CAFs之间的配体-受体网络，即低氧微环境促进SPP1表达，SPP1+巨噬细胞与CAFs相互作用，刺激细胞外基质重塑，促进TIB结构形成，从而限制肿瘤核心的免疫浸润。

临床前，小鼠SPP1的阻断或巨噬细胞特异性缺失SPP1导致抗PD-1治疗小鼠肝癌的疗效增强，同时CAF浸润减少，细胞毒性T细胞浸润增加。这些结果揭示了TME TIB结构在免疫治疗疗效中的作用，并表明阻断SPP1+巨噬细胞与恶性肝细胞和CAFs的相互作用，联合抗PD-1治疗可以提高治疗疗效。

研究概述（图源自Journal of Hepatology ）

总的来说，只有少数HCC患者受益于肿瘤免疫治疗，这严重阻碍了免疫治疗在HCC患者中的应用。该研究使用多组学方法鉴定了肿瘤免疫屏障(TIB)的空间结构，TIB是由肝癌微环境中SPP1+巨噬细胞和CAFs相互作用形成的，并通过限制免疫细胞浸润到恶性区域来促进免疫治疗的疗效。在临床前，研究发现在小鼠中阻断SPP1或巨噬细胞特异性缺失SPP1可以破坏TIB结构并使HCC细胞对免疫治疗敏感。这些结果为寻找更有效的HCC治疗方法提供了第一个关键步骤，并对HCC领域的医生、科学家和药物开发人员产生了强烈的影响。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.jhep.2023.01.011

转自：“iNature”微信公众号

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