Nature子刊 | 山东大学刘招舰/孔北华等发现剪接因子BUD31通过维持抗凋亡BCL2L12的表达促进卵巢癌进展

剪接因子的失调表达在癌症的发展和进展中具有重要作用。然而，识别癌症特异性剪接变体仍然是一个挑战。

2022年10月21日，山东大学刘招舰，孔北华和苏州大学邵常顺共同通讯在Nature Communications 发表题为“Splicing factor BUD31 promotes ovarian cancer progression through sustaining the expression of anti-apoptotic BCL2L12”的研究论文，该研究证明剪接体成分BUD31在卵巢癌中增加，其较高的表达预示着较差的预后。研究对BUD31结合基序进行了表征，发现BUD31优先结合剪接位点附近的外显子-内含子区域。进一步分析表明，BUD31抑制导致广泛的外显子跳跃和包含完整编码序列的长同种型的产生减少。

将抗凋亡BCL2家族成员BCL2L12鉴定为BUD31的功能剪接靶点之一。BUD31刺激包含外显子3以产生全长BCL2L12并促进卵巢癌的进展。敲除BUD31或剪接转换反义寡核苷酸处理会促进外显子3跳跃并导致BCL2L12的截短同工型发生无义介导的mRNA衰变，细胞随后会发生凋亡。研究结果揭示了BUD31调节的外显子包含是卵巢癌细胞存活和癌症进展的关键因素。

卵巢癌是最致命的生殖癌症，超过75%的卵巢癌患者被诊断为晚期，并且没有有效的筛查策略。晚期卵巢癌的标准治疗是细胞减灭术，然后是铂类化疗。然而，大多数患者会发展为铂类耐药疾病。抗血管生成剂和PARP抑制剂已显示出治疗卵巢癌的有希望的临床结果。尽管取得了这些进展，但复发和化疗耐药仍然是一个主要的临床问题。

前体mRNA的可变剪接(AS)是增加基因表达多样性的重要步骤，据估计，大约95%的人类多外显子基因8中都会发生AS。虽然AS对正常发育至关重要，但剪接过程的失调也与各种疾病有关，包括癌症，而恶性肿瘤的AS事件比正常组织10多30%。AS受反式剪接因子的调节，这些因子特异性结合前mRNA中的顺式元件。

剪接因子的突变或改变的表达可导致剪接重编程，这有助于肿瘤的发生和进展。例如，SF3B1突变诱导BRD9的错误剪接，导致其降解和促进黑色素瘤生成。U2AF1突变导致对前mRNA3'剪接位点的异常识别，导致癌症中DNA损伤增加。相反，RBM4在癌组织中被下调，这通过调节Bcl-x剪接来抑制肿瘤进展。AS的失调为癌症治疗提供了有希望的治疗策略。已在卵巢癌中鉴定出多种AS标志物，包括SRSF3和SFPQ等剪接因子的异常表达。MYC的过度激活可导致前mRNA水平的整体上调和卵巢癌中的异常剪接模式。然而，关于剪接因子在卵巢癌相关剪接变异产生中的作用的知识仍然有限。

BUD31是酵母中的一种剪接体成分，是剪接体组装和催化活性所必需的。BUD31被鉴定为人类乳腺上皮细胞中的一种MYC合成致死基因，暗示其在癌症中的潜在作用。尽管如此，BUD31在癌症中的选择性剪接调控和临床意义仍然知之甚少。在这项工作中，报告BUD31的过表达预测卵巢癌患者的不良预后。此外，使用RNA-seq和CLIP-seq分析来显示BUD31调节的AS，并确定BUD31的结合基序和首选的全基因组结合模式。更重要的是，验证BUD31驱动BCL2L12的致癌剪接开关，这反过来又会促进卵巢癌的进展。研究表明，BUD31是一种关键的致癌剪接因子，可能作为卵巢癌的潜在治疗靶点。

ASO介导的BCL2L12外显子跳跃诱导卵巢癌细胞凋亡（图源自Nature Communications ）

总之，研究表明BUD31在卵巢癌中充当致癌剪接因子和预后标志物。进一步确定了BUD31的结合基序和全基因组结合模式。BUD31过表达驱动BCL2L12中的致癌剪接开关产生全长BCL2L12，进而赋予癌细胞对凋亡的抗性促进卵巢癌细胞的增殖。抑制BUD31或使用ASO可能为卵巢癌提供潜在的治疗策略。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-022-34042-w

转自：“iNature”微信公众号

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