STTT | 中国医学科学院赫捷团队揭示增强肺鳞状细胞癌的免疫抑制肿瘤微环境来减弱免疫治疗的潜在机理

近年来，免疫疗法的快速发展为很少有治疗选择的肺鳞状细胞癌(LUSC)患者带来了生存好处。但仍有部分患者存在免疫治疗耐药，这是整体人群受益率低、疾病进展的根本原因，是亟待解决的问题。

2022年10月21日，中国医学科学院/北京协和医学院赫捷及孙楠共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=38）在线发表题为“S100A7 attenuates immunotherapy by enhancing immunosuppressive tumor microenvironment in lung squamous cell carcinoma”的研究论文，该研究证明了S100A7的上调可能导致ICIs耐药，这是由于通过激活p-AKT通路而降低PD-L1表达的免疫抑制时间重构，以及通过下调CXCL9表达而减少CD8+ TILs浸润。

该研究还证实靶向抑制S100A7可能通过产生炎症表型来增强ICIs的疗效，然而，抗S100A7抑制剂的缺乏限制了临床应用。最后，该研究确定了基线血浆中S100A7水平的预测能力，这可以进一步指导在LUSC患者中使用ICIs。

除了肿瘤突变负荷外，以CD8+肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)浸润和PD-L1表达为特征的肿瘤免疫微环境(TIME)与免疫检查点抑制剂(ICIs)的疗效相关。已经证明S100钙结合蛋白A7 (S100A7)，不仅通过激活LUSC中的p-Erk通路以及食管鳞癌(ESCC)中的p-Erk和p-FAK通路加速肿瘤进展，而且通过促进ESCC中的血管生成和M2巨噬细胞浸润重塑肿瘤微环境。然而，S100A7在TIME中的作用以及在LUSC中的免疫治疗效果仍有待进一步研究。

先前的研究报道，激活p-Erk信号通路可增加PD-L1的表达。值得注意的是，无论是S100A7敲除，还是RAGE或AKT抑制剂处理，PD-L1的表达都可以被部分消除。因此，研究人员推测S100A7过表达不仅通过激活p-AKT通路降低PD-L1水平，而且通过下调肿瘤细胞中CD68+巨噬细胞的浸润和CXCL9水平，抑制肿瘤微环境中趋化因子CXCL9的分泌。这些机制进一步下调了CD8+ TILs的浸润，进而建立了免疫抑制TIME，主要对ICIs产生耐药性。

考虑到S100A7表达与免疫抑制时间之间的关系，研究人员希望确定S100A7失调对LUSC中观察到的免疫治疗反应的影响。为此，在后续的实验中使用了具有与人类S100A7、S100A7a相似的小鼠模型。与载体对照组相比，s100a7a敲低组抗PD-L1抑制剂的抗肿瘤作用更强。同时，与作者之前的研究结果一致，在缺乏抗PD-L1抑制剂的情况下，敲除S100A7a会降低肿瘤结节的生长能力。免疫组化研究显示，S100A7a-敲低的小鼠肿瘤标本中PD-L1和CXCL9表达较高，CD8+ T细胞和CD68+巨噬细胞浸润增加。更重要的是，与其他组相比，在S100A7a过表达小鼠中施用抗PD-L1药物并未引起PD-L1表达和CD8 T细胞浸润的更显著变化。

文章模式图（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）

根据之前的报道，S100A7可以分泌在细胞外并在血浆中检测到，募集了27名接受ICIs治疗的LUSC患者的队列，以调查S100A7基线血浆水平与ICIs疗效之间的关联。在进行性疾病LUSC患者中观察到较高的基线血浆水平S100A7。此外，计算受试者工作特征（ROC）曲线下的面积，分析基线血浆中S100A7水平对免疫治疗反应的预测能力，值为0.869。然后，作者根据ROC曲线计算的最佳截止值将患者分为两组。在作者的分析中，发现较高的基线血浆水平S100A7与较差的无进展生存率显著相关。此外，单变量和多变量Cox回归分析显示，S100A7的基线血浆水平是一个独立的预后因素。

综上所述，该研究证明了S100A7的上调可能导致ICIs耐药，这是由于通过激活p-AKT通路而降低PD-L1表达的免疫抑制时间重构，以及通过下调CXCL9表达而减少CD8+ TILs浸润。还证实，靶向抑制S100A7可能通过产生炎症表型来增强ICIs的疗效，然而，抗S100A7抑制剂的缺乏限制了临床应用。最后，该研究确定了基线血浆中S100A7水平的预测能力，这可以进一步指导在LUSC患者中使用ICIs。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-022-01196-4

转自：“iNature”微信公众号

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