JCTH | 铁死亡与肝癌：机遇？挑战？

文章导读

Dixon于2012年首次提出区别于细胞凋亡、细胞自噬、细胞坏死、细胞焦亡等细胞程序性死亡方式的全新细胞死亡方式—铁死亡(Ferroptosis)，通过铁依赖性的脂质过氧化驱动，活性氧自由基大量积累破坏细胞膜的完整性从而诱导细胞死亡，在器官损伤、退行性疾病和耐药性癌症的易感性中发挥关键作用。肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma, HCC)的高度异质性与高复发率限制患者的生存获益，迫切需要全新的治疗策略以改善患者的临床预后。癌细胞的高铁需求、高活跃的代谢及更高的活性氧负荷使得癌细胞可能对铁死亡更敏感，因此诱导铁死亡可作为一种有希望的肿瘤治疗策略。

索拉菲尼作为单一药剂作用于HCC细胞时通过诱导铁死亡发挥抗癌活性，而非多激酶抑制效应。但获得性耐药的存在影响其疗效，索拉非尼的铁死亡诱导效应的精确机制仍需进一步研究阐述，以便增强其细胞毒作用，削弱患者对药物的耐药性。铁死亡还会通过复杂的调控通路影响HCC放射治疗、免疫治疗、纳米治疗、介入治疗的疗效(图1)。临床管理强调早期有效的疾病筛查、诊断、治疗和预后预测，因此用于肿瘤检测和诊断的生物标志物的开发极其重要。铁死亡相关基因和通路的鉴定将为HCC患者的临床管理提供参考。

图1 铁下垂在免疫治疗、放射治疗、介入治疗和纳米治疗中的作用

肝病背景复杂及高度异质性的HCC患者对铁死亡诱导疗法的敏感性不同将限制HCC患者的精准化个体化治疗，通过液体活检（血液、胆汁、尿液）和肿瘤组织样本分析来识别与反应性相关的生物标志物从而确定对铁死亡诱导疗法敏感且有效的患者群体至关重要。在特定组织、细胞和/或疾病环境中的选择性激活或抑制的具体机制和方法仍难以捉摸。因此，仍需进一步的研究将铁死亡的基础研究转化为临床治疗方案以优化HCC患者个体化精准化治疗策略并改善生存获益。

本文“Ferroptosis: From Basic Research to Clinical Therapeutics in Hepatocellular Carcinoma”在期刊Journal of Clinical and Translational Hepatology上发表，DOI：10.14218/JCTH.2022.00255

转自：“华誉学术”微信公众号

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